Depression und Neurotransmitter
Depression ist eine schwere psychische Erkrankung, von der viele Menschen betroffen sind. Es betrifft die Stimmung, den Geist und den Körper von Patienten, die sich hoffnungslos fühlen und ein Gefühl der Hoffnungslosigkeit, Nutzlosigkeit und Hilflosigkeit erfahren.
Neurotransmitter werden innerhalb der präsynaptischen Nervenendigung synthetisiert, in Vesikeln gespeichert und schließlich als Reaktion auf bestimmte Reize in der synaptischen Wand (dem Raum zwischen den präsynaptischen und postsynaptischen Nervenendigungen) freigesetzt.
Einmal aus den Ablagerungen freigesetzt, interagieren die Monoamine mit ihren eigenen Rezeptoren – sowohl präsynaptisch als auch postsynaptisch – um ihre biologische Aktivität auszuüben.
Auf diese Weise wird die Übertragung des Nervenimpulses von einem Neuron zum anderen ermöglicht.
Nach Erfüllung ihrer Funktion werden die Monoamine von spezifischen Transportern aufgenommen und in die präsynaptische Nervenendigung zurückgebracht.
An diesem Punkt greift Monoaminoxidase (oder MAO) ein, die für den Stoffwechsel und den Abbau von Monoaminen verantwortlich sind.
Monoaminoxidase-Hemmer (oder MAOIs) können diese Enzyme blockieren; auf diese Weise erhöhen sie die Konzentration - und damit die Aktivität - der monoaminergen Neurotransmitter, wodurch sich die depressive Pathologie verbessert.
Geschichte
Die Entdeckung von MAO-Hemmern geschah zufällig, dank der Entwicklung von Derivaten eines Medikaments zur Behandlung von Tuberkulose, Isoniazid (Hydrazid der Nikotinsäure).
Hyproniazid - Chemische Struktur
Das erste Analogon von Isoniazid, das synthetisiert wurde, war das "iproniazid. Während der klinischen Studienphase dieses Derivats wurde bei Patienten mit Tuberkulose eine deutliche Verbesserung der Stimmung festgestellt, jedoch erwies sich Iproniazid in den therapeutischen Dosen als hepatotoxisch, die erforderlich sind, um sowohl eine "antituberkulöse Wirkung als auch ein" Antidepressivum zu erzielen.
Die Entdeckung der antidepressiven Wirkung von Iproniazid gab jedoch den Anstoß zur Suche nach neuen Inhibitoren der Monoaminoxidase. Dieser Impuls führte zur Synthese von Hydrazin-Derivaten und Nicht-Hydrazin-Derivaten mit einer geringeren Toxizität als Iproniazid.
Einstufung
Die Einteilung von Monoaminoxidase-Hemmern kann grundsätzlich auf zwei Wegen erfolgen.
Die erste Unterteilung ist diejenige, die MAOIs unterteilt in:
- Hydrazin-Derivate, wie Phenelzin;
- Nicht-Hydrazin-Derivate, wie Tranicylpromin, Chlorgilin und Selegilin.
Die zweite Klassifizierung erfolgt auf der Grundlage der Selektivität oder nicht gegenüber den verschiedenen Isoformen der Monoaminoxidase.
Tatsächlich sind zwei Isoformen von MAO bekannt, die Monoaminoxidase Typ A (MAO-A) und die des Typs B (MAO-B).
MAO-A und MAO-B unterscheiden sich in ihrer Spezifität gegenüber bestimmten Substraten und in der unterschiedlichen Verteilung innerhalb der Gewebe des Organismus. Ausgehend von dieser Unterteilung können wir daher unterscheiden:
- Nicht-selektive und irreversible Inhibitoren von MAOs, wie Phenelzin und Tranicylpromin;
- Selektive MAO-A-Inhibitoren, wie Moclobemid;
- Selektive MAO-B-Inhibitoren, wie Selegilin. Dieses Medikament wird jedoch weniger bei der Behandlung von Depressionen eingesetzt, sondern bei der Behandlung der Parkinson-Krankheit, die durch eine reduzierte dopaminerge Übertragung zentral in den nigrostriatalen Bereichen gekennzeichnet ist.
Wirkmechanismus
Monoaminoxidasen sind Enzyme, die hauptsächlich in Nervengewebe, Leber und Lunge vorkommen.
Ihre Aufgabe ist es, die oxidative Desaminierung (dh die Abspaltung von Aminogruppen) einiger körpereigener Substrate (Monoamine) zu katalysieren, darunter Adrenalin, Noradrenalin, Serotonin, Dopamin, Tyramin und Phenylethylamin.
Wie erwähnt, sind zwei Isoformen der Monoaminoxidase bekannt, die MAO-A und die MAO-B, die sich in ihrer Spezifität gegenüber bestimmten Monoaminen und in ihrer Verteilung in verschiedenen Geweben unterscheiden.
- MAO-A sind selektiver für den Metabolismus von Noradrenalin und Serotonin.
- MAO-B hingegen zeigen eine höhere Selektivität für den Metabolismus von Tyramin und Dopamin.
Die anderen Monoamine werden von beiden Isoformen ohne besondere Selektivität metabolisiert.
Unabhängig von der Art der gehemmten enzymatischen Isoform ist der Wirkmechanismus von MAOIs immer der gleiche. Diese Medikamente sind in der Lage, die Monoaminoxidase zu hemmen und den Stoffwechsel und den Abbau endogener Monoamine zu verhindern.
Werden die Monoamine nicht metabolisiert, steigt ihre Konzentration; daher nimmt auch ihre biologische Aktivität zu. Dies führt zu einer Verbesserung der depressiven Pathologie.
Bevor MAOIs jedoch ihre pharmakologische Wirkung entfalten können, benötigen sie möglicherweise eine erste Latenzzeit von einigen Tagen bis zu einigen Monaten.
Andererseits kann die antidepressive Wirkung, einmal ausgelöst, noch Wochen nach Therapieunterbrechung anhalten.
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