Tuberöse Sklerose

Allgemeinheit

Tuberöse Sklerose ist eine genetische Erkrankung, die verschiedene Organe und Gewebe des menschlichen Körpers befällt. Aus diesem Grund stellt sie ein breites Spektrum von Symptomen dar, einige typisch für die frühe Kindheit, andere für das Erwachsenenalter: Die tuberöse Sklerose kann von den Eltern auf die Kinder übertragen werden, sie kann aber auch durch eine spontane DNA-Mutation entstehen.

Leider gibt es kein spezifisches Heilmittel. Bestimmte Defizite können jedoch mit gezielten Therapien gelindert werden.

Was ist tuberöse Sklerose?

Tuberöse Sklerose ist eine genetische Erkrankung, die durch die Bildung von hamartomi in verschiedenen Organen oder Geweben.

Hamartom identifiziert einen Gewebebereich, in dem sich Zellen ziemlich intensiv vermehrt haben und eine auffällige Masse bilden, ähnlich einem Klumpen oder einer Knolle. Hamartome erinnern an Tumore, sollten aber nicht mit ihnen verwechselt werden: Tatsächlich sind die Zellen des Hamartoms identisch mit denen des Gewebes, in dem sie sich vermehren, die eines Tumors hingegen haben andere Eigenschaften zu gutartigen Neoplasien, Myomen und Angiofibromen führen.

Gehirn, Haut, Nieren, Augen, Herz und Lunge sind die am stärksten betroffenen Bereiche, aber nicht die einzigen Orte. Aufgrund der Vielzahl der beteiligten Organe und Gewebe wird die tuberöse Sklerose auch als multisystemische genetische Erkrankung definiert.

Später wird man verstehen, warum Hamartome nur in bestimmten Bereichen auftreten.

Epidemiologie

Die Daten zu Inzidenz und Fallzahlen weltweit sind unsicher, da viele Patienten keine Symptome zeigen und ein normales Leben führen.

Es wird jedoch geschätzt, dass die Inzidenz der tuberösen Sklerose ein Fall pro 5.000-10.000 Neugeburten ist, weltweit gibt es etwa zwei Millionen Fälle.

Es verursacht

Tuberöse Sklerose ist eine genetische Erkrankung; das bedeutet, dass ein Gen, das in der DNA des Betroffenen vorhanden ist, mutiert ist.

Es gibt zwei Gene, die, wenn sie von den relativen Mutationen betroffen sind, tuberöse Sklerose verursachen:

• TSC1.
• TSC2.

In den bisher beobachteten Fällen von tuberöser Sklerose ist nur eines dieser Gene mutiert. Daher reicht die einzelne Mutation von TSC1 oder von TSC2 aus, um eine tuberöse Sklerose zu verursachen.
In Europa und den Vereinigten Staaten durchgeführte Studien zeigen, dass die Mutation in TSC2 (80% der Fälle) viel häufiger vorkommt als in TSC1 (die restlichen 20%).

TSC1 UND TSC2

Das TSC1-Gen befindet sich auf Chromosom 9 und produziert ein Protein namens Hamartin.
Das TSC2-Gen befindet sich auf Chromosom 19 und produziert ein Protein namens Tuberin.
Die produzierten Proteine ​​Hamartin und Tuberin verbinden sich und arbeiten zusammen. Dies erklärt, warum die Mutation des einen oder anderen die gleiche Pathologie verursacht.

FUNKTION VON TSC1 UND TSC2

Sie gelten als Tumorsuppressorgene und spielen eine grundlegende Rolle bei den Prozessen von:

• Zellwachstum und Differenzierung während der Embryogenese.
• Proteinsynthese.
• Autophagie.

Bei der Mutation von TSC1 und TSC2 sind die produzierten Proteine ​​defekt und diese physiologischen Prozesse finden nicht mehr regelmäßig statt.

Beteiligte Gene TSC1 TSC2 Seite? ˅ Chromosom 9 Chromosom 16 Protein produziert Hamartina Tuberin Funktion

Zellwachstum und Differenzierung während der Embryogenese

Proteinsynthese

Autophagie

Zellwachstum und Differenzierung während der Embryogenese

Proteinsynthese

Autophagie

Prozentsatz der Fälle 20% 80%

EINSATZ VON AMARTOMAS

Hamartome können entstehen, wenn eine Mutation in einem Gen auftritt, das das Zellwachstum und die Differenzierung steuert, wie TSC1 oder TSC2. Die Zellen wachsen folglich an Zahl und erzeugen deutliche Massen; Auf diese Weise entstehen knollen- oder knollenähnliche Plaques. In der Histologie wird dieser Vorgang mit dem Begriff Hyperplasie definiert.

GENETIK

Zwei Prämissen:

• Jedes menschliche DNA-Gen liegt in zwei Kopien vor. Solche Kopien werden Allele genannt.
• Der Mensch besitzt 23 Chromosomenpaare, von denen nur ein Paar das Geschlecht bestimmt (Geschlechtschromosomen), alle anderen werden als autosomale Chromosomen bezeichnet.

Tuberöse Sklerose ist eine autosomal genetisch bedingte Erkrankung Dominant. Dabei reicht es aus, wenn ein Allel mutiert ist, damit das ganze Gen nicht richtig funktioniert, denn das mutierte Allel hat tatsächlich mehr Macht als das gesunde (Dominanz).

Tatsächlich werden Tuberöse Sklerose-Erkrankungen verschlimmert, wenn sowohl TSC1- als auch TSC2-Allele mutiert sind. Mit anderen Worten, nur ein Allel, auch wenn es über das andere dominant ist, verursacht keine offensichtlichen Symptome, in diesen Fällen spricht man von Allelen mit unvollständiger Dominanz.

VERERBUNG € ODER Spontane Mutation?

TSC1- oder TSC2-Mutation kann entstehen aus:

• Erbliche Übertragung (d. h. von einem der beiden Elternteile) eines mutierten Allels.
• Spontane Mutation eines Allels im embryonalen Stadium (oder Embryogenese).

Ein Drittel der Fälle von tuberöser Sklerose sind auf eine erbliche Übertragung zurückzuführen. In diesen Fällen reicht es aus, dass ein Elternteil eine Mutation der TSC1- oder TSC2-Gene aufweist, damit die Nachkommen von der Krankheit betroffen sind (wir haben tatsächlich gesehen, dass die tuberöse Sklerose eine autosomal-dominant vererbte Krankheit ist).
Die restlichen 2/3 der Fälle sind auf eine spontane Mutation im Embryonalstadium zurückzuführen.

Ursprung der Mutation Zahl der Fälle Mutiertes Gen Erbliche Übertragung 1/3

TSC1 in 50%

TSC2 in den restlichen 50%

Spontane Mutation 2/3

TSC2 in 70%

TSC1 in 30%

WARUM SIND NUR BESTIMMTE ORGANE BETROFFEN?

Prämisse: Der Embryo hat in den ersten Stadien seiner Entwicklung drei Zellschichten:

• Ektoderm, das äußerste.
• Mesoderm, das zentrale.
• Endoderm, das Innerste.

Aus jeder Schicht stammen spezifische Organe und Gewebe.

Zellschicht des Embryos Hauptorgane oder -gewebe entstehen Ektoderm

Nervöses System

Epidermis

Epithel des Mundes

Epithel des Dickdarms

Geil und kristallin

Zahnschmelz

Hautknochen

Mesoderm

Herz

Niere

Darmwandauskleidung

Muskulatur der Gliedmaßen

Seröse Membranen der Lunge (Pleura) und des Herzens (Perikard).

Endodermie

Leber

Pankreas

Verdauungstrakt

Wir haben jetzt alle Elemente, um zu verstehen, warum Hamartome nur in bestimmten Körperteilen entstehen.

Mutationen von TSC1 oder TSC2 treten im embryonalen Stadium in den Zellen des Ektoderms und Mesoderms auf. Daher werden die Gewebe, die aus diesen Zellschichten entstehen, Hamartome aufweisen.

Symptome

Weitere Informationen: Tuberöse Sklerose - Ursachen und Symptome

Die von der tuberösen Sklerose betroffenen Organe und Gewebe sind zahlreich. Die am stärksten betroffenen Bezirke sind:

• Gehirn, Haut, Nieren, Herz, Augen

Aber auch andere, seltenere Beschwerden sollten nicht vergessen werden, zu Lasten von:

• Lunge, Darm, Leber, Zähne, Hormonsystem, Knochen

Einige Symptome treten in jungen Jahren auf, andere im Erwachsenenalter.

UNVOLLSTÄNDIGE DOMINANZ

Oben wurde bereits erwähnt, dass die Dominanz des mutierten Allels der TSC1- oder TSC2-Gene unvollständig ist, dh das gesunde Allel ist noch in der Lage, ein „gesundes“ Protein (Hamartin oder Tuberin) zu produzieren, wenn auch in geringerer Menge. Das Vorhandensein des "gesunden" Proteins gleicht die Schäden aus, die durch das mutierte Protein verursacht werden. Unter diesen Bedingungen verursachen Hamartome noch keine dramatischen Manifestationen.
Wenn sich auch das andere Allel verändert (dies ist ein seltenes Ereignis, aber möglich), wachsen die Hamartome unkontrolliert.

HAUTMANIFESTATIONEN

Etwa 90% der Patienten haben Hautveränderungen. Die Veranstaltungen sind zahlreich und abwechslungsreich. Typisch sind depigmentierte Flecken, Pringle-Talgadenome und Nageltumore nach Koenen.
Depigmentierte Flecken sind hypomelanotische Flecken, d. h. mit einem niedrigeren Melaningehalt
Pringle Talgdrüsenadenome sind gutartige Tumoren, die auch als Angiofibrome im Gesicht bezeichnet werden. Hamartome erscheinen als kleine, kugelige, leuchtend rote Massen. Koenens Nageltumore sind Myome und entstehen aus Hamartomen von wenigen Millimetern.

Fotos zu den Hautmanifestationen der tuberösen Sklerose

Die Tabelle zeigt die zahlreichen Hautmanifestationen bei der tuberösen Sklerose:

Hautmanifestation Seite? ˅ Frequenz Alter des Aussehens Hypomelanotische Flecken

Stamm

Kunst

80-90% 0-15 Jahre Pringle Talgdrüsenadenome (oder Gesichts-Angiofibrome)

Wangen

Nase

Kinn

80-90% 3-5 Jahre; Pubertät Nagelmyome (Koenens)

Fingernägel und Hände

40-50% > 15 Jahre Faserige Plaque

Vorderseite

Deine Kopfhaut

25% Geburt Rändelplatte

Stamm

Dorsal-Lenden-Region

20-40% 2-3 Jahre Hautmyome

Nacken

Schultern

gemeinsames > 5 Jahre; Pubertät Schmelzverletzungen

Zähne

gemeinsames > 6 Jahre Myome der Schleimhaut

Mund

gemeinsames Frühen Lebensjahren Orale Pseudofibrome

Vorderes Zahnfleisch

Lippe

Gaumen

gemeinsames Frühen Lebensjahren

NEUROLOGISCHE SYMPTOME

Die von der tuberösen Sklerose betroffenen Stellen des Gehirns sind:

• Die Großhirnrinde
• Die weiße Substanz
• Die Ventrikel
• Die Basalganglien

Die beiden Abbildungen helfen dem Leser, die betroffenen Bereiche zu verstehen.

Je nach Lage und Form der Hamartome können unterschiedliche Störungen auftreten, wie zum Beispiel:

• Epilepsie
• Subependymale Knötchen
• Hirntumore vom Typ Astrozytom
• Mentale, Verhaltens- und Lerndefizite.

Epilepsie Hamartom-Form

Knolle

Gehirnregion betroffen

Bellen

Frequenz

80-90%

Zeichen Anfälle:

• Krämpfe
• Teilweise
• Fieber

Alter des Aussehens

Sehr frühe Kindheit (Krämpfe), 75%

Erwachsensein (teilweise), 25%

Subependymale Knötchen (Achtung: das Ependym ist das Epithel der Ventrikel) Hamartom-Form

Knötchen

Abmessungen

Gehirnregion betroffen

Ventrikel

Frequenz

80-90%

Alter des Aussehens

Kindheit

Komplikationen

Obstruktiver Hydrozephalus

Evolution zum subpendimalen Astrozytom

Gehirnzysten

Subependymale Riesenzell-Astrozytome (SEGA) Hamartom-Form

Knötchen

Abmessungen

> 1 cm²

Gehirnregion betroffen

Ventrikel (Foramina di Monro)

Frequenz

6%

Alter des Aussehens

Zwischen 4 und 10 Jahren

Zeichen

Kopfschmerzen

Er würgte

Krämpfe

Veränderungen des Gesichtsfeldes

Plötzliche Stimmungsschwankungen

Komplikationen

Hydrozephalus

Gehirnzysten

Geistige Defizite: Frequenz Art der Veranstaltung Alter des Aussehens Zeichen Lernstörungen 50%

Geistige Behinderung

Frühe Kindheit
(0-5 Jahre)

Erfordert Aufsicht (85%)

Sprachmangel (65%)

Nicht autark (60%)

Verhaltensstörungen 30%

Autismus

Aufmerksamkeitsdefizit

Hyperaktivität

Aggression

Selbstverstümmelung

Schlafstörungen

Kindheit

Assoziation mit Epilepsie

Schwieriges Familien- und Schulmanagement

NIERENVERLETZUNGEN

Sie sind sehr häufig. Tatsächlich treten sie in 60-80% der Fälle auf. Sie bestehen aus:

• Hamartome, die gutartigen Tumoren ähneln.
• Fehlbildungen der Nierenstruktur.

Tumorhamartom Kerl

Angiomyolipom (60-70%)

Angiolipom

Myolipome

Kurze Beschreibung

Sie sind gutartige Tumoren, die in mehreren Formen auftreten

Symptomatologie

Während der Kindheit: Asymptomatisch

Im Erwachsenenalter: Mögliche Ruptur des Hamartoms, gefolgt von Blutung, Hämaturie und Bauchschmerzen.

Komplikation

Nierenversagen

Fehlbildung der Nierenstrukturen Kerl

Hufeisenniere

Polyzystische Niere

Fehlen einer Niere (Nierenagenesie)

Doppelter Harnleiter

Kurze Beschreibung Nierenzysten können entstehen, weil auf Chromosom 16 das TSC2-Gen und das PKD1-Gen, das die polyzystische Niere bestimmt, nebeneinander liegen. Die TSC2-Mutation kann auch PKD1 betreffen. Komplikation Nierenversagen

KARDIOVASKULÄRE VERLETZUNGEN

Auch hier handelt es sich um Hamartome, die gutartigen Tumoren ähneln, den sogenannten Rhabdomyomen.

Rhabdomyom Seite? ˅ Wände und Hohlräume des Herzens Kurze Beschreibung Bestehend aus mehrkernigen Zellen von wenigen Zentimetern. Spontan bildet sich zurück Alter des Aussehens Von Geburt an Symptomatologie In der Kindheit:

Asymptomatisch.

Bei großen Abmessungen:

Arrhythmien

Veränderungen des Herzflusses

Komplikation Herzfehler

LUNGENVERLETZUNGEN

Sie sind hauptsächlich auf eine pulmonale Lymphangioleiomyomatose (AML) und in geringerem Maße auf eine mikronoduläre multifokale Hyperplasie zurückzuführen. Sie sind typische Manifestationen des Erwachsenenalters.

Lymphangioleiomyomatose (LAM) Haupteigenschaften

Seltene Krankheit

Es betrifft hauptsächlich erwachsene Frauen

Lungenzysten treten auf

Die meisten Fälle sind asymptomatisch

Symptome sind: asthmaartige Dyspnoe, Husten, Spontanpneumothorax, Atemversagen

Multifokale mikronoduläre Hyperplasie Haupteigenschaften

Seltene Krankheit

Es betrifft hauptsächlich Erwachsene, Männer und Frauen

Knötchen erscheinen, sichtbar auf einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs

Fast immer asymptomatisch

ANDERE VERLETZUNGEN

Verletzungsort Art des Hamartoms / Tumors Frequenz Demonstration Auge

Hamartom der Netzhaut

Netzhautastrozytom

10-50% Sehbehinderung, wenn Hamartom oder Tumor die Makula befällt Darm

Darmpolypen

Darmzysten

> 50% Asymptomatisch Leber

Angiomyolipom

Angiome

Asymptomatisch Knochen

Pseudozyste an Händen und Füßen

Selten Asymptomatisch Hormonsystem

Adenome

Angiomyolipome

Selten Asymptomatisch

Diagnose

Die Diagnose besteht aus:

• Anamnese
• Klinische Analyse der oben genannten Anzeichen
• Instrumentale Prüfungen

ANAMNESE

Der Arzt führt eine „Umfrage zur Familienanamnese des Patienten durch, um zu verstehen, ob die tuberöse Sklerose vererbt wird oder auf eine spontane Mutation zurückzuführen ist.

KLINISCHE ANALYSE DER ZEICHEN

1998 hat eine Gruppe internationaler Ärzte ein diagnostisches Kriterium auf der Grundlage der oben genannten klinischen Manifestationen aufgestellt. Sie wurden unterteilt in:

• Hauptzeichen (oder Kriterien)
• Nebenzeichen (oder Kriterien)

Die Diagnose lautet Sicher

Wenn der Patient zeigt

• 2 Hauptzeichen,

oder

• 1 Haupt- und 2 Nebenzeichen

Wahrscheinlich Wenn der Patient 1 Haupt- und 1 Nebenzeichen zeigt Möglich (vermutlich)

Wenn der Patient zeigt

• 1 Hauptzeichen

oder

• 2 oder mehr kleinere Anzeichen

Die Klassifizierung der Zeichen ist wie folgt:

WICHTIGE ZEICHEN KLEINE ANZEIGEN Angiofibrome im Gesicht Mehrere zufällige Verletzungen des Zahnschmelzes Nagel- oder periunguale Myome Hamartomatöse Rektumpolypen (d. h. aufgrund von Hamartomen) Hypomelanotische Flecken (mindestens 3) Knochenzysten Gerändelte Stelle Radiale Linien der Migration der weißen Substanz Kortikale Knollen Zahnfleischmyome Subependymale Knötchen Nicht-renale (oder extrarenale) Hamartome Kardiale Rhabdomyome, einzeln oder mehrfach Nicht-retinale achrome Patches Pulmonale Lymphangioleiomyomatose Zuckerüberzogene hypomelanotische Hautläsionen Subependymales Riesenzell-Astrozytom (SEGA) Mehrere Nierenzysten Angiomyolipom der Niere Familiengeschichte Multiple retinale Hamartome

INSTRUMENTELLE PRÜFUNGEN

Untersuchungs-/Diagnosetool Warum wird es durchgeführt? Und „Invasiv? Ophthalmoskopie Zur Visualisierung von Netzhautverletzungen Nein Woods ultraviolette Lampe Zur Suche nach hypomelanotischen Flecken auf der Haut Nein

CT-Scan des Gehirns

Kernspinresonanz

Suchen:

• Knollen der Großhirnrinde
• Subependymale Knötchen
• Subependymale Riesenzell-Astrozytome (SEGA)

Ja (ionisierende Strahlung)

Nein

Elektroenzephalogramm Wenn Patienten Anfälle zeigen Nein Nierenultraschall Zur Visualisierung von Angiomyolipomen der Nieren Nein Elektrokardiogramm Zur Erkennung von Herzrhythmusstörungen Nein Echokardiographie Um kardiale Rhabdomyome zu erkennen Nein

Spirometrie

Brust Röntgen

So suchen Sie nach Anwesenheit:

• Pulmonale Lymphangioleiomyomatose
• Atemstillstand

Nein

Ja (ionisierende Strahlung)

GENETISCHER TEST

Es handelt sich um eine langwierige Untersuchung, die mehrere Monate in Anspruch nimmt und daher nicht für eine frühzeitige Diagnose geeignet ist, sondern lediglich zur Bestätigung der Diagnose anhand klinischer Symptome dient.

Therapie

Es gibt keine spezifische und wirksame Heilung, da die tuberöse Sklerose eine davon ist:

• Erbkrankheit.
• Multisystemerkrankung.

Einige Symptome können jedoch eingedämmt werden, um Komplikationen zu vermeiden und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern.

PHARMAKOLOGISCHE BEHANDLUNG

Die klinischen Manifestationen, die mit der Verabreichung von Medikamenten behandelt werden können, sind:

• Infantile Epilepsie
• Pulmonale Lymphangioleiomyomatose (LAM)
• Nierenerkrankungen

Infantile Epilepsie. Der kleine Patient erhält krampflösende Medikamente:

• ACTH (adrenocorticotropes Hormon)
• Vigabatrin

Pulmonale Lymphangioleiomyomatose. Bronchodilatatoren vom Beta-2-Agonisten-Typ, wie Salbutamol, sind nützlich. Die Wirksamkeit einer Hormontherapie auf Basis von Progesteron oder Buserelin ist jedoch ungewiss

Nierenerkrankungen. Antihypertensiva wie ACE-Hemmer und Diuretika werden verwendet.

PHYSIKALISCHE-CHIRURGISCHE BEHANDLUNGEN

Sie bestehen aus Interventionen, die darauf abzielen, Folgendes zu entfernen:

• Angiofibrome im Gesicht
• Nagelmyome
• Die Hautplaques
• Die gerändelten Stellen
• Subependymale Riesenzell-Astrozytome (SEGA)
• Nierenangiomyolipome
• Lungenläsionen
• Die Knollen der Großhirnrinde, die Epilepsie verursachen

Die folgende Tabelle fasst die wichtigsten therapeutischen Behandlungen und ihre Eigenschaften zusammen.

Symptom Behandlung Invasivität Angiofibrome im Gesicht Lasertherapie Minimal-invasive Nagelmyome

Diathermie

Kryotherapie

Operative Entfernung

Nein
Minimal-invasive
Jep Gerändelte Stellen

Lasertherapie

Operative Entfernung

Minimal-invasive
Jep Hautplaques Kryotherapie Minimal-invasive Subependymale Riesenzell-Astrozytome (SEGA) Operative Entfernung Jep Nierenangiomyolipome Arterielle Embolisation Jep Pulmonale Lymphangioleiomyomatose (schwer) Lungentransplantation Jep Knollen der Großhirnrinde Operative Entfernung Jep

Follow-up und Prognose

Einleitung: Der medizinische Begriff Follow-up bezeichnet den an Krebs erkrankten Patienten, der positiv operiert wurde.

Zur Nachsorge werden regelmäßige Kontrollen empfohlen. Einmal im Jahr kann auch eine Augenspiegelung, also eine Fundusuntersuchung, durchgeführt werden, umgekehrt erfordern neurologische, kardiale und renale Erkrankungen eine häufigere Überwachung.

PROGNOSE

Die Entwicklung der tuberösen Sklerose ist variabel und hängt von Fall zu Fall ab.
Einige Patienten zeigen leichte, kaum wahrnehmbare Symptome. Bei diesen wird die Lebensqualität durch die Erkrankung nicht beeinträchtigt und die Prognose ist ausgezeichnet.
Umgekehrt zeigen andere Patienten viel dramatischere und offensichtlichere Symptome. Der Tod tritt hauptsächlich aufgrund von neurologischen Läsionen auf, daher wird die Prognose sehr ungünstig.

GENETISCHE BERATUNG

Wenn einer der Elternteile Tuberöse Sklerose hat, beträgt die Wahrscheinlichkeit, dass ein Kind dieselbe Erkrankung erbt, 50%.
Ist dagegen ein Kind gesunder Eltern betroffen, ist die Wahrscheinlichkeit, dass ein zweites Kind erkrankt, sehr gering. In diesen Fällen klärt ein Gentest, ob die Eltern Träger einer tuberösen Sklerose sind oder ob stattdessen eine spontane Mutation vorliegt.