Toxikologie des Fortpflanzungszyklus

Dieser Artikel befasst sich mit allen möglichen toxischen Wirkungen, die durch gefährliche Stoffe während des Fortpflanzungszyklus verursacht werden. Wichtig zu erwähnen ist der Unterschied zwischen zwei wissenschaftlichen Begriffen, nämlich Teratologie und Teratogenese.

Das Spezialgebiet, das die Ätiologie der abnormen Entwicklung des Embryos untersucht, ist die TERATOLOGIE.Die TERATOGENESE hingegen ist der Prozess, der für angeborene Wirkungen während der Entwicklung des Embryos und Fötus verantwortlich ist.

Die Auswirkungen, die ein Teratogen auf das Empfängnisprodukt haben kann - ohne jedoch der Mutter zu schaden - sind hauptsächlich zwei:

EMBRYOEFFEKTE: Dies sind Folgen, die einen spontanen Abort, die Resorption der Eizelle oder die Geburt toter Föten beinhalten, in diesem Fall überlebt der Fötus nicht.
EMBRIOTOXISCHE WIRKUNGEN: Dies sind Folgen, die die Entwicklung des Fötus ermöglichen, jedoch mit strukturellen und / oder funktionellen Fehlbildungen. In diesem Fall entwickelt sich der Fötus anders als im vorherigen Fall.

Alle Giftstoffe, die mit der Mutter in Kontakt kommen können, können folglich auch auf den Fötus übergehen. Es sollte daran erinnert werden, dass die Plazenta KEINE wirklich perfekte Barriere ist, die den Fötus vollständig vor der Exposition gegenüber toxischen und potenziell teratogenen Substanzen schützen kann.
Die Teratologie hat mehrere Studienziele, die sind: die Anfälligkeit des Teratogens, die teratogenen Wirkstoffe mit ihren Wirkmechanismen, die Eigenschaften des Teratogens, das Ziel des Teratogens und schließlich die artspezifische Wirkung des Teratogens, also als das gefährliche Substanz wirkt auf eine bestimmte Spezies (Thalidomid verursachte bei der Ratte keine gefährlichen Wirkungen, beim Menschen jedoch Phokomelie beim Neugeborenen).
Beim Wachstum des Fötus sind drei grundsätzlich kritische Perioden zu berücksichtigen, in denen - sollte die Mutter mit teratogenen Substanzen in Kontakt kommen - der Fötus schwere Schäden erleiden könnte. Die kritischen Stadien sind: das Prädifferenzierungsstadium (Präimplantation und Implantation der Blastozyste in die Gebärmutter), die Organogenese (morphologische Veränderungen) und schließlich das fetale Stadium (funktionelle und morphologische Veränderungen und Wachstumsverzögerung).
Teratogene Substanzen haben unterschiedliche Wirkungsmechanismen auf den Fötus: Sie können ein regelmäßiges Wachstum des Fötus verhindern und/oder Fehlbildungen desselben auslösen.Wir werden nun die möglichen Wirkmechanismen beschreiben.

Die teratogene Substanz kann die apoptotische Wirkung auf bestimmte Zelltypen verstärken Während der Embryonalphase gibt es Zellpopulationen, die nur für die korrekte Entwicklung eines Organs nützlich sind, und danach - da nicht mehr notwendig - gegen die zelluläre Apoptose wirken Es kann vorkommen, dass das Teratogen verstärkt die apoptotische Wirkung dieser Zellen, so dass es zu einem übermäßigen Zelltod und einer fehlenden Entwicklung des betreffenden Organs kommt.
PRODUKTION VON SAUERSTOFFFREIEN RADIKALEN und OXIDATIVEN STRESS.
Es gibt Substanzen, die eine VERÄNDERUNG DER ZELLBEWEGUNGEN verursachen können. Es gibt Zellen, die sich einmal entwickeln müssen, um ihren endgültigen Standort zu erreichen, wie zum Beispiel die Zellen der Neuralleisten. Diese Zellen sind Teil des Neuralrohrs. Diese Zellen lösen sich von den Nervenzellen und wandern in Formation in den Organismus ein, wo sie die Spinalganglien, Hirnnerven und Mesenchymzellen bilden (die zu Schädel- und Gesichtsknochen werden). Wenn diese Neuralleistenzellen nicht korrekt an ihren endgültigen Standort wandern, führen sie zu Fehlbildungen in der Entwicklung des Schädel- und Gesichtsskeletts. Darüber hinaus sind sie auch für eine korrekte Teilung des Herzens mit der Produktion von Herzsepten verantwortlich. Retinsäure und ihre Derivate in hohen Dosen führen zu Fehlbildungen des Schädelskeletts, des Gesichts und einer falschen Herzteilung, da sie eine korrekte Migration dieser Zellen in der Embryonalzeit verhindern.
Substanzen wie Valproinsäure, die beim ungeborenen Kind für Spina bifida verantwortlich sind, erzeugen eine "ÄNDERUNG DER" (zeitlichen und räumlichen) AUSDRUCK DER GENE, DIE DIE EMBRYOENTWICKLUNG KONTROLLIEREN.
Stoffe, die eine "HEMMWIRKUNG VON ENZYMEN.
Substanzen, die VERÄNDERUNGEN DER SIGNALTRANSDUKTIONSPFADEN verursachen. Wird dieses Signal verändert und falsch an die Zelle übertragen, entwickelt sich diese anomal.
Stoffe, die einen ENERGIEUNTERSTÜTZUNGSMANGEL verursachen, also Stoffe, die auf die oxidative Phosphorylierung und Zellatmung einwirken mit der Folge einer abnormalen Entwicklung der Zelle aufgrund eines Mangels an Grundelementen für das Wachstum (ATP).

Die in den verschiedenen Tests auf Teratogenese getesteten Dosen sind hauptsächlich die maximal tolerierte Dosis (MTD), der NOEL und die Zwischendosis zwischen MTD und NOEL. Akute Toxizitäts- und subakute Toxizitätstests müssen bereits durchgeführt worden sein, bevor diese Tests durchgeführt werden. Um die Auswirkungen auf die Fortpflanzung zu untersuchen, werden die verschiedenen Tests hauptsächlich in drei Phasen durchgeführt: In der ersten Phase werden der Fruchtbarkeitsgrad und die Reproduktionsfähigkeit des Tieres bewertet, die zweite Phase betrifft die Entwicklung des Fötus und schließlich die dritte Phase die Toxizitätsbewertung pränatal und postnatal.

ERSTE PHASE: UNTERSUCHUNG DER FRUCHTBARKEIT UND REPRODUKTIONSFÄHIGKEIT

Die Studie dauert 60 Tage und die zu testende Substanz wird sowohl weiblichen als auch männlichen Tieren verabreicht.

Das männliche Tier wird mindestens zwei Monate mit der Prüfsubstanz behandelt, danach wird es mit dem Weibchen verpaart. In diesen 60 Tagen erfolgt die Reifung vom Spermatogonium zum Sperma. Anschließend wird beurteilt, ob die Prüfsubstanz Auswirkungen auf die Spermatozoen Beim weiblichen Tier erfolgt die Behandlung mit der Substanz 14 Tage, was der Reifezeit der Eizelle entspricht. Es werden mögliche Auswirkungen der Prüfsubstanz auf die Reifung der Eizelle ermittelt.
Im Anschluss an diese Tests setzen wir die Paarung fort, beim weiblichen Tier die Behandlung mit der Substanz während der gesamten Trächtigkeits- und Laktationszeit.
Die berücksichtigten Punkte sind:

Kopplungsindex;
Fruchtbarkeitsindex;
Schwangerschaftsindex;
Präimplantationsverluste;
Verluste nach der Implantation;
Tragzeit;
Vitalitätsindex;
Laktationsindex.

ZWEITE PHASE: STUDIENENTWICKLUNG DES FÖTUS

In der zweiten Phase werden die teratogenen Wirkungen untersucht. In dieser Phase werden nur trächtige Weibchen Teratogenesetests unterzogen, die während der Organogenese mit dem Gift behandelt werden.Die Organogenese bei Ratten oder Mäusen erfolgt vom 6. bis 15. Tag der Trächtigkeit.
Die berücksichtigten Punkte sind:

Anzahl der ungeborenen Kinder;
Vorhandensein von Fehlbildungen (Lebendgeburten);
Vorhandensein von viszeralen und skelettalen Fehlbildungen (Totgeburten);
Die mütterliche Gebärmutter.

DRITTE PHASE-STUDIE ZUR PRÄ-POSTNATALEN TOXIZITÄT

Schwangere weibliche Mäuse oder Ratten werden vom 15. Tag der Trächtigkeit bis zum Tag nach der Geburt behandelt. Bewertet werden die Anzahl der Lebendgeburten, die Dauer von Schwangerschaft und Geburt, das Gewicht der Geburten, die Einschätzung der körperlichen Reife der Lebendgeburten und die Einschätzung des Verhaltens.
Umweltschadstoffe, Chemikalien und Medikamente finden sich auch in Generationen nach der Behandlung oder dem Kontakt mit der teratogenen Substanz. Um die mögliche Übertragung teratogener Wirkungen in mehreren Generationen zu ermitteln, können Mehrgenerationen-Studientests durchgeführt werden, so dass die gefundenen möglichen Wirkungen, wie äußere, viszerale und skelettale Fehlbildungen, in mehreren Generationen untersucht werden. Morphologische Studien an aufeinanderfolgenden Generationen umfassen Bewertungen möglicher struktureller, viszeraler und äußerer Fehlbildungen. Die Feststellung dieser Fehlbildungen kann sowohl an lebenden als auch an toten Tieren beurteilt werden, ebenso wie bei Toxizitätstests.

Ist es möglich, die Ergebnisse der teratogenen Studien an Tieren anzupassen und dieselben Ergebnisse auf den Menschen zu übertragen?Die erhaltenen Ergebnisse sind nicht direkt auf den Menschen übertragbar, aber wenn sich eine Substanz in vielen Fällen als teratogen für das Tier erwiesen hat, ist dies möglich ist auch für den Menschen teratogen. Die Wirkungen, die die Substanz beim Tier zum Guten oder zum Bösen hervorruft, reproduzieren sie auch beim Menschen. TIERVERSUCHE BIETEN JEDOCH NICHT IMMER SICHERHEITEN ÜBER DIE ANTWORTEN, DIE DIE SUBSTANZ AUF DEN MENSCH HAT.

Alle diese Effekte hängen immer vom Zeitpunkt und der Dauer der Exposition sowie vom Grad der individuellen Empfindlichkeit ab.