Allgemeinheit
Alkylierende Wirkstoffe sind eine Klasse von Medikamenten zur Behandlung von Krebs. Diese Moleküle wirken, indem sie Alkylgruppen zwischen die beiden Stränge einlagern (dh einfügen), die die Doppelhelix der DNA bilden.
In gesunden Zellen gibt es Abwehrmechanismen, um die Schäden, die an der DNA auftreten können, zu reparieren. In Krebszellen hingegen sind diese Mechanismen deutlich weniger effizient, weshalb erkrankte Zellen besonders empfindlich auf die Schädigung durch Alkylierungsmittel reagieren. Allerdings zeigen diese Verbindungen auch eine gewisse Toxizität gegenüber gesunden Zellen, insbesondere auf der Ebene derjenigen Gewebe, die sich durch einen schnellen Zellumsatz auszeichnen, wie er beispielsweise in den Schleimhäuten des Magen-Darm-Traktes, im Knochenmark oder auf der Haut, Kopfhaut.
DNA besteht aus zwei Strängen, die umeinander verbunden sind, um eine Doppelhelix zu bilden.
DNA besteht aus vielen Monomeren, den sogenannten Nukleotiden. Es gibt 4 Arten von Nukleotiden: Adenin (A), Guanin (G), Cytosin (C) und Thymin (T), die sich mit einzigartigen AT (Adenin-Thymin) und CG (Cytosin-Guanin) Paaren verbinden, die durch Wasserstoffbrücken zusammengehalten werden .
Die entlang des DNA-Moleküls vorhandene Basensequenz trägt die genetische Information.
Alkylierende Wirkstoffe sind dosisabhängig, d. h. die Menge an Krebszellen, die absterben, ist direkt proportional zur Menge des verwendeten Arzneimittels.
Sie können allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln und/oder anderen therapeutischen Strategien verabreicht werden.
Vor kurzem wurde entdeckt, dass die "Hyperthermie, in Kombination mit einer Therapie mit Alkylierungsmitteln, kann seine Wirkung verstärken.
Geschichte
Vor ihrer Anwendung als antineoplastische Chemotherapie waren Alkylantien besser bekannt als „Schwefelsenf". Schwefelsenf sind Götter blasendes Gas (d.h. sie erzeugen Blasen auf der Haut), die im Ersten Weltkrieg als chemische Waffen eingesetzt wurden.
Zwei Pharmakologen - Louis Goodman und Alfred Gilman - begannen 1942 auf Anfrage des US-Verteidigungsministeriums mit der Untersuchung dieser Verbindungen. Die beiden Pharmakologen stellten fest, dass Senfschwefel zu flüchtige Substanzen seien, um in Laborstudien verwendet zu werden, und ersetzten daher das Schwefelatom (S) der Senfschwefel durch ein Stickstoffatom (N). stickstoffhaltige Senf, gekennzeichnet durch geringere Volatilität und größere Stabilität.
Stickstoffsenf waren die ersten Alkylierungsmittel, die auf eine mögliche Verwendung bei der Behandlung von Tumoren untersucht wurden.
Arten von Alkylierungsmitteln
Die bei der Krebsbehandlung verwendeten Alkylierungsmittel lassen sich nach ihrer Wirkungsweise in drei Kategorien einteilen.
Klassische Alkylierungsmittel
Die klassischen Alkylierungsmittel werden als solche definiert, weil sie in ihrer Struktur echte Alkylierungsgruppen darstellen, die in den DNA-Doppelstrang eingefügt werden.Die Alkylierungsgruppe ist an ein Stickstoffatom gebunden, das in der Guaninstruktur vorhanden ist (eines der vier Nukleotide, die DNA bilden).
Diese Kategorie umfasst:
- Die stickstoffhaltige Senf, unter denen hervorstechen Mechlorethamin, melphalan, Chlorambucil, Estramustin, Cyclophosphamid, ifosfamid Und uramustin.
- Die Nitrosoharnstoffe, von denen sie ein Teil sind Carmustin, Lomustine Und Streptozocin.
- Die Alkylsulfonate, darunter finden wir die busulfan.
- Die Aziridin, darunter finden wir die Thiotepa (oder tio-TEPA) und seine Derivate. Diese Medikamente werden normalerweise als klassische Alkylierungsmittel betrachtet, können jedoch manchmal als unkonventionelle Alkylierungsmittel betrachtet werden.
Verbindungen, die wie Alkylierungsmittel wirken
Diese Verbindungen interkalieren keine echte Alkylgruppe in den DNA-Doppelstrang, aber sie binden daran auf dieselbe Weise wie klassische Alkylierungsmittel.
Diese Kategorie umfasst i Platinorgankomplexe. Darunter finden wir cisplatin, carboplatin, Oxalylplatin Und Satraplatin.
Unkonventionelle Alkylierungsmittel
Diese Wirkstoffe lagern eine Alkylgruppe in die DNA-Doppelhelix ein, die jedoch im Gegensatz zu den klassischen Alkylierungsmitteln an ein in der Guaninstruktur vorhandenes Sauerstoffatom gebunden ist Procarbazin und ich triazeni (einschließlich Decarbazin, Mitozolomid Und Temozolomid).
Anwendungen
Alkylierungsmittel werden in breitem Umfang bei der Behandlung zahlreicher Krebsarten verwendet, einschließlich Leukämien, Lymphomen, Karzinomen und Sarkomen. Einige Arten von Alkylierungsmitteln scheinen für bestimmte Tumore selektiv zu sein. Hier sind einige Beispiele:
- Die Nitrosoharnstoffe sie werden hauptsächlich zur Behandlung von Hirntumoren eingesetzt;
- Die melphalan es wird bei multiplem Myelom verwendet;
- Die Alkylsulfonate sie werden zur Behandlung von chronischer myeloischer Leukämie verwendet;
- Dort Thiotepa Es wird zur Behandlung von Brust- und Eierstockkrebs sowie bei papillärem Blasenkrebs eingesetzt.
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