Wirkstoffe: Letrozol
Femara 2,5 mg Filmtabletten
Warum wird Femara verwendet? Wofür ist das?
Was ist Femara und wie funktioniert es?
Femara enthält einen Wirkstoff namens Letrozol. Es gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die Aromatasehemmer genannt werden, und ist eine hormonelle (oder „endokrine“) Behandlung von Brustkrebs. Das Wachstum von Brustkrebs wird häufig durch Östrogen, ein weibliches Sexualhormon, stimuliert. Femara reduziert die Östrogenmenge, indem es ein Enzym („Aromatase“) hemmt, das an der Östrogenproduktion beteiligt ist und daher das Wachstum von Brusttumoren blockieren kann, die zum Wachstum Östrogen benötigen. Dadurch wird das Wachstum von Krebszellen und/oder deren Ausbreitung auf andere Körperteile verlangsamt oder gestoppt.
Wofür wird Femara angewendet?
Femara wird zur Behandlung von Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen angewendet, die keine Menstruation mehr haben.
Es wird verwendet, um ein Wiederauftreten von Brustkrebs zu verhindern. Es kann als erste Behandlung vor einer Brustoperation angewendet werden, wenn eine sofortige Operation nicht möglich ist, oder als erste Behandlung nach einer Brustoperation oder nach einer fünfjährigen Behandlung mit Tamixofen Femara wird auch angewendet, um die Ausbreitung von Brustkrebs auf andere Körperteile zu verhindern bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs.
Wenn Sie Fragen dazu haben, wie Femara wirkt oder warum Ihnen dieses Arzneimittel verschrieben wurde, wenden Sie sich an Ihren Arzt.
Kontraindikationen Wann Femara nicht angewendet werden sollte
Befolgen Sie die Anweisungen Ihres Arztes sorgfältig. Sie können von den allgemeinen Informationen in dieser Packungsbeilage abweichen.
Nehmen Sie Femara® nicht ein
- wenn Sie allergisch gegen Letrozol oder einen der sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind
- wenn Sie noch menstruieren, d.h. noch nicht in den Wechseljahren sind,
- Falls du schwanger bist,
- wenn Sie stillen.
Wenn einer dieser Punkte auf Sie zutrifft, nehmen Sie dieses Arzneimittel nicht ein und informieren Sie Ihren Arzt.
Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Was sollten Sie vor der Einnahme von Femara beachten?
Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Femara® einnehmen
- wenn Sie eine schwere Nierenerkrankung haben,
- wenn Sie eine schwere Lebererkrankung haben,
- wenn Sie in der Vorgeschichte Osteoporose oder Knochenbrüche haben (siehe auch „Überwachung der Behandlung mit Femara“ im Abschnitt).
Wenn einer dieser Punkte auf Sie zutrifft, informieren Sie Ihren Arzt. Dies wird Ihr Arzt während der Behandlung mit Femara berücksichtigen.
Kinder und Jugendliche (unter 18 Jahren)
Kinder und Jugendliche sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Ältere Menschen (65 Jahre oder älter)
Frauen ab 65 Jahren können dieses Arzneimittel in der gleichen Dosis wie erwachsene Frauen anwenden.
Wechselwirkungen Welche Medikamente oder Lebensmittel können die Wirkung von Femara® verändern?
Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen, auch wenn es sich um nicht verschreibungspflichtige Arzneimittel handelt.
Warnungen Es ist wichtig zu wissen, dass:
Schwangerschaft, Stillzeit und Fruchtbarkeit
- Sie sollte Femara nur einnehmen, wenn sie in die Wechseljahre eingetreten ist. Ihr Arzt wird jedoch mit Ihnen besprechen, ob Sie ein wirksames Verhütungssystem anwenden müssen, da Sie während der Behandlung mit Femara möglicherweise schwanger werden können.
- Sie dürfen Femara nicht einnehmen, wenn Sie schwanger sind oder stillen, da dies dem Baby schaden kann.
Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Wenn Sie sich schwindelig, müde, schläfrig oder allgemein unwohl fühlen, dürfen Sie kein Fahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis Sie sich wieder normal fühlen.
Femara enthält Lactose
Femara enthält Lactose (Milchzucker). Bitte nehmen Sie dieses Arzneimittel erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.
Für diejenigen, die sportliche Aktivitäten ausüben: Die Einnahme des Medikaments ohne therapeutische Notwendigkeit stellt Doping dar und kann in jedem Fall positive Anti-Doping-Tests ergeben.
Dosis, Methode und Zeitpunkt der Verabreichung Wie ist Femara anzuwenden: Dosierung
Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein.
Fragen Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Apotheker. Die übliche Dosis beträgt einmal täglich eine Femara-Tablette. Wenn Sie Femara jeden Tag zur gleichen Zeit einnehmen, können Sie sich besser daran erinnern, wann Sie Ihre Tablette einnehmen müssen.
Die Tablette sollte mit oder ohne Nahrung eingenommen und im Ganzen mit einem Glas Wasser oder einem anderen Getränk geschluckt werden.
Wie lange ist Femara® einzunehmen?
Nehmen Sie Femara jeden Tag so lange ein, wie Ihr Arzt es Ihnen gesagt hat. Möglicherweise muss er es monate- oder sogar jahrelang einnehmen. Wenn Sie Fragen dazu haben, wie lange Sie Femara einnehmen sollen, wenden Sie sich an Ihren Arzt.
Überwachung während der Femara-Behandlung
Sie müssen dieses Arzneimittel unter strenger Aufsicht Ihres Arztes einnehmen. Ihr Arzt wird Ihren Gesundheitszustand regelmäßig überprüfen, um sicherzustellen, dass die Behandlung die richtige Wirkung hat.
Femara kann aufgrund einer Abnahme des Östrogenspiegels im Körper zu Brüchigkeit oder zum Verlust von Knochenmasse (Osteoporose) führen. Ihr Arzt wird möglicherweise entscheiden, Ihre Knochendichte vor, während und nach der Behandlung messen zu lassen (um auf Osteoporose zu überprüfen).
Überdosierung Was ist zu tun, wenn Sie zu viel Femara eingenommen haben?
Wenn Sie eine größere Menge von Femara eingenommen haben, als Sie sollten
Wenn Sie zu viel Femara eingenommen haben oder eine andere Person versehentlich Ihre Tabletten eingenommen hat, wenden Sie sich sofort an Ihren Arzt oder ein Krankenhaus, um Rat zu erhalten. Zeigen Sie ihm die Tablettenpackung. Möglicherweise benötigen Sie ärztliche Behandlung.
Wenn Sie die Einnahme von Femara vergessen haben
- Wenn es bald Zeit für Ihre nächste Dosis ist (z. B. innerhalb von 2 oder 3 Stunden), überspringen Sie die vergessene Dosis und nehmen Sie Ihre nächste Dosis zum vorgesehenen Zeitpunkt ein.
- Andernfalls nehmen Sie die vergessene Dosis ein, sobald Sie sich daran erinnern, und nehmen Sie dann die nächste Tablette wie gewohnt ein.
- Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.
Wenn Sie die Einnahme von Femara® abbrechen
Brechen Sie die Einnahme von Femara nicht ab, es sei denn, Ihr Arzt hat es Ihnen gesagt (siehe auch oben unter „Wie lange ist Femara einzunehmen“).
Nebenwirkungen Was sind die Nebenwirkungen von Femara
Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.
Die meisten Nebenwirkungen sind leicht bis mittelschwer und verschwinden in der Regel nach einer Behandlungsdauer von einigen Tagen bis einigen Wochen.
Einige dieser Nebenwirkungen, wie Hitzewallungen, Haarausfall oder vaginale Blutungen, können durch einen Östrogenmangel im Körper verursacht werden.
Machen Sie sich keine Sorgen über diese Liste möglicher Nebenwirkungen. Es darf ihm nicht unterliegen.
Einige Nebenwirkungen können schwerwiegend sein:
Seltene oder gelegentliche Nebenwirkungen (d. h. können zwischen 1 und 100 von 10.000 Patienten betreffen):
- Schwäche, Lähmung oder Sensibilitätsverlust in einem anderen Körperteil (insbesondere Arm oder Bein), Koordinationsverlust, Übelkeit oder Schwierigkeiten beim Sprechen oder Atmen (Symptome einer Hirnerkrankung wie Schlaganfall).
- Plötzlicher anziehender Brustschmerz (Symptom einer Herzerkrankung).
- Atembeschwerden, Brustschmerzen, Ohnmacht, schneller Herzschlag, Blaufärbung der Haut oder plötzliche Schmerzen in Arm, Bein oder Fuß (Symptome einer möglichen Blutgerinnselbildung).
- Schwellung und Rötung in Entsprechung einer äußerst empfindlichen und auch bei Berührung schmerzhaften Vene.
- Hohes Fieber, Schüttelfrost oder Geschwüre im Mund durch Infektionen (Mangel an weißen Blutkörperchen).
- Schweres und anhaltendes verschwommenes Sehen.
Wenn einer dieser Fälle auftritt, informieren Sie sofort Ihren Arzt.
Sie sollten Ihren Arzt sofort informieren, wenn bei Ihnen während der Behandlung mit Femara eines der folgenden Symptome auftritt:
- Schwellungen hauptsächlich von Gesicht und Rachen (Anzeichen einer allergischen Reaktion).
- Gelbe Haut und Augen, Übelkeit, Appetitlosigkeit, dunkler Urin (Anzeichen von Hepatitis).
- Hautausschlag, gerötete Haut, Blasenbildung an Lippen, Augen oder Lippen, Abschälen der Haut, Fieber (Anzeichen einer Hauterkrankung).
Einige Nebenwirkungen sind sehr häufig. Diese Nebenwirkungen können mehr als 10 von 100 Patienten betreffen.
- Hitzewallungen
- Erhöhter Cholesterinspiegel (Hypercholesterinämie)
- Ermüdung
- Erhöhtes Schwitzen
- Schmerzen in den Knochen und Gelenken (Arthralgie)
Wenn einer dieser Punkte Sie stark beeinträchtigt, informieren Sie Ihren Arzt.
Einige Nebenwirkungen sind häufig. Diese Nebenwirkungen können 1 bis 10 von 100 Patienten betreffen.
- Ausschlag
- Kopfschmerzen
- Schwindel
- Unwohlsein (normalerweise Unwohlsein)
- Magen-Darm-Erkrankungen wie Übelkeit, Erbrechen, Verdauungsstörungen, Verstopfung, Durchfall
- Appetitsteigerung oder -verlust
- Muskelschmerzen
- Zerbrechlichkeit oder Verlust von Knochenmasse (Osteoporose), was in einigen Fällen zu Knochenbrüchen führt (siehe auch „Überwachung während der Behandlung mit Femara im Abschnitt“)
- Anschwellen der Arme, Hände, Füße, Knöchel (Ödeme)
- Depression
- Gewichtszunahme
- Haarverlust
- Erhöhter Blutdruck (Hypertonie)
- Bauchschmerzen
- Trockenheit der Haut
- Vaginale Blutungen
- Wenn einer dieser Punkte Sie stark beeinträchtigt, informieren Sie Ihren Arzt.
Andere Nebenwirkungen sind selten. Diese Nebenwirkungen können 1 bis 10 von 1.000 Patienten betreffen.
- Erkrankungen des Nervensystems wie Angst, Nervosität, Reizbarkeit, Schläfrigkeit, Gedächtnisstörungen, Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit
- Schmerzen oder Brennen in den Händen oder im Handgelenk (Karpaltunnelsyndrom)
- Eingeschränkte Sensibilität, insbesondere bei Berührung
- Augenerkrankungen wie verschwommenes Sehen, Augenreizung
- Herzklopfen, schneller Herzschlag
- Hauterkrankungen wie Juckreiz (Nesselsucht)
- Vaginaler Ausfluss oder Trockenheit
- Gelenksteifheit (Arthritis)
- Brustschmerzen
- Fieber
- Durst, Geschmacksstörungen, trockener Mund
- Trockenheit der Schleimhäute
- Gewichtsverlust
- Harnwegsinfektionen, vermehrtes Wasserlassen
- Husten
- Erhöhte Enzymwerte in der Leber
Nebenwirkungen mit nicht bekannter Häufigkeit
Schnappfinger, ein Zustand, bei dem einer der Finger der Hand in einer gebogenen Position stecken bleibt.
Wenn einer dieser Punkte Sie stark beeinträchtigt, informieren Sie Ihren Arzt.
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind
Meldung von Nebenwirkungen
Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker, einschließlich aller möglichen Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage aufgeführt sind. Sie können Nebenwirkungen auch direkt über das nationale Meldesystem unter https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse melden. Indem Sie Nebenwirkungen melden, können Sie dazu beitragen, dass mehr Informationen über die Sicherheit dieses Arzneimittels zur Verfügung gestellt werden.
Ablauf und Aufbewahrung
- Außer Reichweite und Sicht von Kindern aufbewahren.
- Femara darf nach Ablauf des auf der Packung nach Verwendbarkeit angegebenen Verfallsdatums nicht mehr verwendet werden.Das Verfallsdatum bezieht sich auf den letzten Tag des Monats.
- Nicht über 30 °C lagern.
- In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
- Verwenden Sie keine beschädigten oder manipulierten Verpackungen.
Was Femara enthält
- Der Wirkstoff ist Letrozol. Jede Filmtablette enthält 2,5 mg Letrozol.
- Die sonstigen Bestandteile sind: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Natriumcarboxymethylstärke, Magnesiumstearat und wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid. Der Überzug besteht aus Hypromellose, Talkum, Macrogol 8000, Titandioxid (E 171) und gelbem Eisenoxid (E 172).
Wie Femara aussieht und Inhalt der Packung
- Femara wird in Form von Filmtabletten geliefert. Die Filmtabletten haben eine dunkelgelbe Farbe und eine runde Form. Sie sind auf der einen Seite mit „FV“ und auf der anderen Seite mit „CG“ gekennzeichnet.
- Jeder Blister enthält 10, 14, 28, 30 oder 100 Tabletten. In Ihrem Land sind möglicherweise nicht alle Packungsgrößen erhältlich.
Quelle Packungsbeilage: AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde). Im Januar 2016 veröffentlichter Inhalt. Die vorliegenden Informationen können nicht aktuell sein.
Um Zugriff auf die aktuellste Version zu haben, ist es ratsam, auf die Website der AIFA (Italienische Arzneimittelbehörde) zuzugreifen. Haftungsausschluss und nützliche Informationen.
01.0 BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS
FEMARA 2,5 MG TABLETTEN MIT FILM . BESCHICHTET
02.0 QUALITATIVE UND QUANTITATIVE ZUSAMMENSETZUNG
Wirkstoff: Letrozol.
Jede Filmtablette enthält 2,5 mg Letrozol.
Jede Tablette enthält 61,5 mg Lactose. Die vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile finden Sie in Abschnitt 6.1.
03.0 DARREICHUNGSFORM
Filmtablette.
Dunkelgelbe, runde, leicht bikonvexe Filmtablette mit abgeschrägten Kanten. Ein Teil trägt die Aufschrift "FV", der andere "CG".
04.0 KLINISCHE INFORMATIONEN
04.1 Anwendungsgebiete
Adjuvante Behandlung von frühem invasivem Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen mit positivem Hormonrezeptorstatus.
Adjuvante Behandlung des invasiven hormonsensitiven Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen nach standardmäßiger adjuvanter Behandlung mit Tamoxifen über 5 Jahre.
Erstlinientherapie des hormonsensitiven fortgeschrittenen Brustkrebses bei postmenopausalen Frauen.
Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs bei natürlich oder künstlich induzierten postmenopausalen Frauen nach Wiederauftreten oder Fortschreiten der Erkrankung, die zuvor mit Antiöstrogenen behandelt wurden.
Neoadjuvante Behandlung bei postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, HER-2-negativem Brustkrebs, bei dem eine Chemotherapie nicht möglich ist und eine sofortige Operation nicht angezeigt ist.
Die Wirksamkeit wurde bei Patienten mit negativem Hormonrezeptorstatus nicht nachgewiesen.
04.2 Dosierung und Art der Anwendung
Dosierung
Erwachsene und ältere Patienten
Die empfohlene Dosis von Femara beträgt 2,5 mg einmal täglich. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Bei Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs sollte die Behandlung mit Femara fortgesetzt werden, bis eine Tumorprogression erkennbar ist.
Bei der adjuvanten Behandlung und der adjuvanten Behandlung nach einer Tamoxifen-Standardtherapie sollte die Behandlung mit Femara 5 Jahre lang oder bis zum Auftreten eines Tumorrezidivs fortgesetzt werden, je nachdem, was zuerst eintritt.
Bei der adjuvanten Behandlung kann auch ein sequenzielles Behandlungsschema (Letrozol über 2 Jahre gefolgt von Tamoxifen über 3 Jahre) in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).
Bei neoadjuvanter Behandlung sollte die Behandlung mit Femara 4 bis 8 Monate fortgesetzt werden, um eine optimale Tumorschrumpfung zu erreichen. Bei unzureichendem Ansprechen sollte die Behandlung mit Femara abgebrochen werden
und eine Operation geplant und/oder weitere Therapiealternativen mit dem Patienten besprochen werden.
Kinder und Jugendliche
Die Anwendung von Femara bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen Die Sicherheit und Wirksamkeit von Femara bei Kindern und Jugendlichen über 17 Jahren ist noch nicht erwiesen. Es stehen nur begrenzte Daten zur Verfügung und es kann keine Empfehlung zur Dosierung abgegeben werden.
Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion mit einer Kreatinin-Clearance ≥ 10 ml/min ist keine Dosisanpassung von Femara erforderlich. Bei Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance unter 10 ml/min liegen keine ausreichenden Daten vor (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A oder B) ist keine Dosisanpassung von Femara erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine ausreichenden Daten vor. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) benötigen eine engmaschige Überwachung (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).
Art der Verabreichung
Femara muss oral eingenommen werden und kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
Die vergessene Dosis sollte eingenommen werden, sobald sich der Patient daran erinnert. Wenn es jedoch fast Zeit für die nächste Dosis ist (innerhalb von 2 bis 3 Stunden), sollte die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und der Patient sollte zu seinem regulären Einnahmeplan zurückkehren. Die Dosen sollten nicht verdoppelt werden, da bei Tagesdosen über der empfohlenen Dosis von 2,5 mg eine überproportionale systemische Exposition beobachtet wurde (siehe Abschnitt 5.2).
04.3 Kontraindikationen
Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile
Prämenopausaler Hormonstatus
Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)
Stillen (siehe Abschnitt 4.6)
04.4 Besondere Warnhinweise und geeignete Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung
Wechseljahre
Bei Patienten mit unklarem Menopausenstatus sollten vor Beginn der Behandlung mit Femara luteinisierendes Hormon (LH), follikelstimulierendes Hormon (FSH) und/oder Estradiol gemessen werden. Nur Frauen mit postmenopausalem Hormonstatus können Femara erhalten.
Nierenfunktionsstörung
Femara wurde nicht bei einer ausreichenden Anzahl von Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/min untersucht. Bei solchen Patienten sollte das potenzielle Nutzen-Risiko-Verhältnis vor der Anwendung von Femara sorgfältig abgewogen werden.
Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) sind die systemische Exposition und die terminale Halbwertszeit etwa doppelt so hoch wie bei gesunden Probanden. Diese Patienten sollten daher engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 5.2).
Auswirkungen auf den Knochen
Femara ist ein starkes östrogenreduzierendes Mittel. Patienten mit Osteoporose und/oder Frakturen in der Vorgeschichte oder mit erhöhtem Osteoporoserisiko sollten vor Beginn einer adjuvanten und adjuvanten Behandlung nach einer Tamoxifen-Standardtherapie einer Beurteilung der Knochenmineraldichte unterzogen und während und nach der Behandlung mit Letrozol überwacht werden Behandlung oder Prophylaxe
Osteoporose sollte entsprechend eingeleitet und engmaschig überwacht werden.Ein sequentielles Behandlungsschema (Letrozol über 2 Jahre gefolgt von Tamoxifen über 3 Jahre) könnte auch bei der adjuvanten Behandlung basierend auf dem Sicherheitsprofil des Patienten in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.2, 4.8 und 5.1).
Andere Warnungen
Die gleichzeitige Anwendung von Femara mit Tamoxifen, anderen Antiöstrogenen oder östrogenhaltigen Therapien sollte vermieden werden, da diese Substanzen die pharmakologische Wirkung von Letrozol verringern können (siehe Abschnitt 4.5).
Da die Tabletten Lactose enthalten, wird Femara nicht empfohlen für Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, schwerem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption.
04.5 Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstige Wechselwirkungen
Der Metabolismus von Letrozol wird teilweise durch CYP2A6 und CYP3A4 vermittelt. Cimetidin, ein schwacher unspezifischer Inhibitor von CYP450-Enzymen, hatte keinen Einfluss auf die Plasmakonzentrationen von Letrozol. Die Wirkung potenter CYP450-Inhibitoren ist nicht bekannt.
Bisher liegen keine klinischen Erfahrungen zur Anwendung von Femara in Kombination mit Östrogen oder anderen antineoplastischen Wirkstoffen außer Tamoxifen vor. Tamoxifen, andere Antiöstrogene oder östrogenhaltige Therapien können die pharmakologische Wirkung von Letrozol verringern. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass die gleichzeitige Anwendung von Tamoxifen mit Letrozol die Plasmakonzentrationen von Letrozol erheblich reduziert. Die gleichzeitige Anwendung von Letrozol mit Tamoxifen, anderen Antiöstrogenen oder Östrogenen sollte vermieden werden.
In-vitro, Letrozol hemmt die Cytochrom-P450-Isoenzyme 2A6 und mäßig 2C19, die klinische Relevanz ist jedoch nicht bekannt. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Letrozol gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht werden muss, deren Elimination hauptsächlich von diesen Isoenzymen abhängt und deren therapeutische Breite gering ist (z. B. Phenytoin, Clopidrogel).
04.6 Schwangerschaft und Stillzeit
Frauen im perimenopausalen Zustand oder im gebärfähigen Alter
Femara sollte nur bei Frauen mit einem klar definierten postmenopausalen Status angewendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Da es Berichte über Frauen gibt, bei denen die Ovarialfunktion während der Behandlung mit Femara trotz eines eindeutigen postmenopausalen Status zu Beginn der Therapie wiederhergestellt wurde, sollte der Arzt gegebenenfalls eine angemessene Verhütung besprechen.
Schwangerschaft
Basierend auf Humandaten, bei denen es in Einzelfällen zu Geburtsfehlern (Lippenfusion, unklare Genitalien) kam, kann Femara bei Anwendung während der Schwangerschaft angeborene Missbildungen verursachen.Tierstudien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Femara ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.3).
Fütterungszeit
Es ist nicht bekannt, ob Letrozol/Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Eine Gefährdung der Neugeborenen / Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.
Femara ist während der Stillzeit kontraindiziert (siehe Abschnitt 4.3).
Fruchtbarkeit
Die pharmakologische Wirkung von Letrozol besteht darin, die Östrogenproduktion durch die Hemmung der Aromatase zu reduzieren.Bei prämenopausalen Frauen führt die Hemmung der Östrogensynthese zu einer Erhöhung der Gonadotropine (LH, FSH). Die erhöhten FSH-Spiegel wiederum stimulieren das Follikelwachstum und können den Eisprung auslösen.
04.7 Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen
Femara hat geringe Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Beim Führen eines Fahrzeugs oder beim Bedienen von Maschinen ist Vorsicht geboten, da bei der Anwendung von Femara über Müdigkeit, Schwindel und gelegentlich Schläfrigkeit berichtet wurde.
04.8 Nebenwirkungen
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen von Femara basieren hauptsächlich auf Daten aus klinischen Studien.
Bei bis zu etwa einem Drittel der mit Femara in der Metastasierungsphase und etwa 80 % der Patienten in der adjuvanten Behandlung sowie in der adjuvanten Behandlung nach einer Tamoxifen-Standardtherapie behandelten Patienten traten Nebenwirkungen auf Behandlung.
Die in klinischen Studien am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Hitzewallungen, Hypercholesterinämie, Arthralgie, Müdigkeit, vermehrtes Schwitzen und Übelkeit.
Weitere wichtige Nebenwirkungen, die bei Femara auftreten können, sind: Skeletterkrankungen wie Osteoporose und/oder Knochenbrüche und kardiovaskuläre Ereignisse (einschließlich zerebrovaskuläre und thromboembolische Ereignisse). Die Häufigkeitskategorie dieser Nebenwirkungen ist in Tabelle 1 beschrieben.
Tabellarische Liste der Nebenwirkungen
Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen von Femara basieren hauptsächlich auf Daten aus klinischen Studien.
Die folgenden Nebenwirkungen, die in Tabelle 1 aufgeführt sind, wurden aus klinischen Studien und aus Erfahrungen nach der Markteinführung mit Femara berichtet:
Tabelle 1
Nebenwirkungen werden in jede Häufigkeitsklasse nach abnehmender Häufigkeit eingeteilt, wobei die folgende Konvention verwendet wird: sehr häufig 10 %, häufig 1 % bis 10 %, gelegentlich 0,1 % bis 1 %, selten 0,01 % bis 0,1 %, sehr selten 0,01 % , nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Gelegentlich: Harnwegsinfektion
Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschließlich Zysten und Polypen)
Gelegentlich: Tumorschmerzen 1
Erkrankungen des Blut- und Lymphsystems
Gelegentlich: Leukopenie
Störungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktionen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypercholesterinämie
Häufig: Anorexie, gesteigerter Appetit
Psychische Störungen
Häufig: Depression
Gelegentlich: Angst (einschließlich Nervosität), Reizbarkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel
Gelegentlich: Somnolenz, Schlaflosigkeit, Gedächtnisstörungen, Dysästhesie
(einschließlich Parästhesie, Hypästhesie), Geschmacksperversion, Unfall
zerebrovaskuläre, Karpaltunnelsyndrom
Augenerkrankungen
Gelegentlich Katarakt, Augenreizung, verschwommenes Sehen
Herzerkrankungen
Gelegentlich: Palpitationen1, Tachykardie, kardiale ischämische Ereignisse (einschließlich
neu auftretende Angina oder Verschlimmerung von Angina, Angina che
erfordert eine Operation, Myokardinfarkt und Ischämie
Herzmuskel)
Gefäßpathologien
Sehr häufig: Erröten
Häufig: Bluthochdruck
Gelegentlich: Thrombophlebitis (einschließlich Thrombophlebitis der oberflächlichen Venen und
tief)
Selten: Lungenembolie, arterielle Thrombose, zerebrovaskuläre Infarkte
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Gelegentlich: Dyspnoe, Husten
Gastrointestinale Störungen
Häufig: Übelkeit, Dyspepsie1, Verstopfung, Bauchschmerzen, Durchfall,
Er würgte
Gelegentlich: Mundtrockenheit, Stomatitis 1
Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Erhöhung der Leberenzyme
Nicht bekannt: Hepatitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: vermehrtes Schwitzen
Häufig: Alopezie, Hautausschlag (einschließlich erythematöser Hautausschlag,
makulopapulöse, ähnlich der Psoriasis und vesikuläres Erythem),
Trockenheit der Haut
Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria
Nicht bekannt: Angioödem, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme
Muskel-Skelett- und Bindegewebserkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie
Verbreitet:
Ungewöhnlich:
Myalgie, Knochenschmerzen1, Osteoporose, Knochenbrüche
Arthritis
Nicht bekannt: Fingerschnippen
Nieren- und Harnwegserkrankungen
Gelegentlich: Erhöhte Harnfrequenz
Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust
Häufig: Vaginale Blutungen
Gelegentlich: Scheidenausfluss, Scheidentrockenheit, Brustschmerzen
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit (einschließlich Asthenie, Unwohlsein)
Häufig: Peripheres Ödem
Gelegentlich: Allgemeines Ödem, trockene Schleimhäute, Durst, Fieber
Diagnosetest
Häufig: Gewichtszunahme
Gelegentlich: Gewichtsverlust
1 Nebenwirkungen, die nur bei der Behandlung der metastasierten Phase berichtet wurden
Einige Nebenwirkungen wurden mit erheblichen Häufigkeitsunterschieden bei der adjuvanten Behandlung berichtet. Die folgenden Tabellen enthalten Informationen zu den signifikanten Unterschieden zwischen Femara gegenüber Tamoxifen allein und zwischen Femara-Tamoxifen bei sequenzieller Behandlung:
Tabelle 2 Adjuvante Femara-Monotherapie versus Tamoxifen-Monotherapie – Nebenwirkungen mit
Signifikante Unterschiede
Tabelle 3 Sequenzielle Behandlung versus Femara-Monotherapie – Nebenwirkungen mit Unterschieden
Wesentlich
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Kardiale Nebenwirkungen
Bei der adjuvanten Behandlung wurden zusätzlich zu den in Tabelle 2 dargestellten Daten die folgenden Nebenwirkungen für Femara bzw. Tamoxifen berichtet (bei einer medianen Behandlungsdauer von 60 Monaten plus 30 Tagen): %); Herzinsuffizienz (1,1% vs. 0,6%); Bluthochdruck (5,6% vs. 5,7%); zerebrovaskulärer Unfall / transitorische ischämische Attacke (2,1% vs. 1,9%).
In der adjuvanten Behandlung nach einer Tamoxifen-Standardtherapie wurde für Femara (mediane Behandlungsdauer 5 Jahre) und Placebo (mediane Behandlungsdauer 3 Jahre) jeweils über chirurgische Angina (0,8 % vs. 0) berichtet; neu einsetzende Angina oder Angina-Verschlimmerung (1,4 % vs. 1,0 %); Myokardinfarkt (1,0 % vs. 0,7 %); thromboembolische Ereignisse * (0,9 % vs. 0,3 %); Schlaganfall / vorübergehende ischämische Attacke * (1,5% vs.0,8%.
Mit * markierte Ereignisse zeigten statistisch signifikante Unterschiede in den beiden Behandlungsgruppen.
Skelettale Nebenwirkungen
Sicherheitsdaten zu skelettalen Ereignissen bei adjuvanter Behandlung finden Sie in Tabelle 2.
Bei der adjuvanten Behandlung nach einer Tamoxifen-Standardtherapie berichteten signifikant mehr mit Femara behandelte Patienten über Knochenbrüche oder Osteoporose (Knochenfrakturen, 10,4 % und Osteoporose 12,2 %) als Patienten in der Gruppe (5,8 % bzw. 6, 4 %). Die mediane Behandlungsdauer betrug 5 Jahre für Femara, verglichen mit 3 Jahren für Placebo.
Meldung von vermuteten Nebenwirkungen
Die Meldung vermuteter Nebenwirkungen, die nach der Zulassung des Arzneimittels auftreten, ist wichtig, da dies eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels ermöglicht Angehörige von Gesundheitsberufen werden gebeten, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung über die italienische Arzneimittelbehörde zu melden. , Website: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Überdosierung
Es gab vereinzelte Berichte über eine Überdosierung mit Femara.
Es ist keine spezifische Behandlung einer Überdosierung bekannt; Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein.
05.0 PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
05.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapien. Hormonantagonist und verwandte Wirkstoffe: Aromatasehemmer, ATC-Code: L02BG04.
Pharmakodynamische Wirkungen
„Die Hemmung der Östrogen-vermittelten Stimulation des Zellwachstums ist eine Voraussetzung für die Tumorreaktion in Fällen, in denen das Tumorwachstum von der Anwesenheit von Östrogen abhängig ist und eine endokrine Therapie verwendet wird. Bei postmenopausalen Frauen wird Östrogen hauptsächlich von der Wirkung des Aromatase-Enzyms abgeleitet die Nebennierenöstrogene - hauptsächlich Androstendion und Testosteron - in Östron und Östradiol umwandelt.Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese in peripheren Geweben und im neoplastischen Gewebe selbst kann daher durch eine spezifische Hemmung des Aromataseenzyms erreicht werden.
Letrozol ist ein nichtsteroidaler Aromatasehemmer, der das Aromataseenzym durch vollständige Bindung an das Häm von Cytochrom P450 hemmt, was zu einer Verringerung der Östrogenbiosynthese in allen Geweben, in denen es vorhanden ist, führt.
Bei gesunden postmenopausalen Frauen reduziert die Gabe von Einzeldosen von 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg Letrozol die Serumspiegel von Östron und Östradiol um 75 % -78 % bzw. 78 % im Vergleich zu den Ausgangswerten. Die maximale Unterdrückung wird innerhalb von 48-78 Stunden erreicht.
Bei postmenopausalen Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs senken Tagesdosen von 0,1–5 mg die Plasmakonzentrationen von Östradiol, Östron und Östronsulfat bei allen behandelten Patientinnen um 75–95 % des Ausgangswertes. Bei Dosen von 0,5 mg und darüber liegen viele Östron- und Östronsulfat-Werte unter der Sensitivitätsschwelle des Assays; was bedeutet, dass bei diesen Dosen eine stärkere Unterdrückung der Östrogenproduktion erreicht wird. Diese Unterdrückung wurde bei allen Patienten während der gesamten Behandlungsdauer aufrechterhalten.
Die Hemmung der Aromataseaktivität durch Letrozol ist hochspezifisch. Es wurde keine Beeinträchtigung der adrenalen Steroidogenese festgestellt. Es wurden keine klinisch relevanten Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Cortisol, Aldosteron, 11-Desoxycortisol, 17-Hydroxy nachgewiesen. Progesteron und ACTH sowie Plasmarenin Aktivität bei postmenopausalen Patienten, die mit einer Tagesdosis von 0,1-5 mg Letrozol behandelt werden. Der ACTH-Stimulationstest, der nach 6 und 12 Behandlungswochen mit täglichen Verabreichungen von 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg und 5 mg durchgeführt wurde, zeigte keine Verringerung der Aldosteron- oder Cortisolproduktion. Folglich war es nicht notwendig, zu verwalten
Nahrungsergänzungsmittel auf Basis von Glucocorticoiden und Mineralocorticoiden.
Keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Androgenen (Androstenedion und Testosteron) wurden bei gesunden postmenopausalen Frauen nach Einzeldosen von 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg Letrozol oder der Plasmakonzentrationen von Androstendion bei postmenopausalen Patienten, die mit Tagesdosen von
0,1 mg bis 5 mg, was darauf hinweist, dass die Blockierung der Östrogenbiosynthese nicht zu einer Akkumulation androgener Vorläufer führt. Weder die Plasma-LH- und FSH-Spiegel noch die Schilddrüsenfunktion, wie sie durch den TSH- und T3- und T4-Aufnahmetest bestimmt wurden, werden durch Letrozol beeinflusst.
Adjuvante Behandlung
Studie BIG 1-98
BIG 1-98 ist eine multizentrische, doppelblinde Studie, in der mehr als 8.000 postmenopausale Frauen mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs im Frühstadium randomisiert einer der folgenden Behandlungen zugeteilt wurden: A. Tamoxifen für 5 Jahre; B. Femara für 5 Jahre; C. Tamoxifen für 2 Jahre gefolgt von Femara für
3 Jahre; D. Femara für 2 Jahre, gefolgt von Tamoxifen für 3 Jahre.
Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS), die sekundären Wirksamkeitsendpunkte waren die Zeit bis zur Fernmetastasierung (TDM), das krankheitsfreie Fernüberleben (DDFS), das Gesamtüberleben (OS), das systemische krankheitsfreie Überleben (SDFS), die Rate von invasiver kontralateraler Brustkrebs und die Zeit bis zum Wiederauftreten des Brustkrebses.
Wirksamkeitsergebnisse bei medianem Follow-up von 26 und 60 Monaten
Die Daten in Tabelle 4 spiegeln die Ergebnisse der Primary Core Analysis (PCA) wider, die auf Daten der Monotherapiegruppen basieren
(A und B) und zu den Daten der beiden Gruppen, in denen der Wechsel erwartet wurde (C und D) auf eine Behandlung mit einer medianen Dauer von 24 Monaten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26 Monaten und auf eine Behandlung mit einer medianen Dauer von 32 Monaten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten.
Die Raten für das 5-Jahres-DFS betrugen 84 % für Femara und 81,4 % für Tamoxifen.
Tabelle 4 Primäre Kernanalyse: Krankheitsfreies und Gesamtüberleben, bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26 Monaten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten (ITT-Population)
HR = Hazard Ratio; KI = Konfidenzintervall
1 Log-Rank-Test, stratifiziert nach Randomisierung und Chemotherapie (ja / nein)
2 DFS-Ereignisse: lokoregionäres Rezidiv, Fernmetastasen, invasives kontralaterales Mammakarzinom, zweites primäres (Nicht-Brust-)Malignom, Tod jeglicher Ursache ohne vorheriges Tumorereignis.
Ergebnisse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 96 Monaten (nur Monotherapiegruppen)
Die Analyse der Monotherapiegruppen (MAA) mit Langzeitaktualisierung der Wirksamkeit der Femara-Monotherapie im Vergleich zur Tamoxifen-Monotherapie (mediane Dauer der adjuvanten Behandlung: 5 Jahre) ist in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5 Analyse der Monotherapiegruppen: Krankheitsfreies Überleben und Gesamtüberleben
bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 96 Monaten (ITT-Population)
1 Log-Rank-Test, stratifiziert nach Randomisierung und Chemotherapie (ja / nein)
2 DFS-Ereignisse: lokoregionäres Rezidiv, Fernmetastasen, invasiver Brustkrebs
kontralateral, zweites primäres (Nicht-Brust-)Malignom, Tod jeglicher Ursache ohne vorheriges Krebsereignis.
3 Beobachtungen in der Tamoxifen-Behandlungsgruppe zum Zeitpunkt der selektiven Umstellung auf Letrozol
Sequentielle Behandlungsanalyse (STA)
Sequential Treatment Analysis (STA) befasst sich mit der zweiten Hauptfrage der Studie BIG 1-98, die darauf abzielt, festzustellen, ob die Letrozol- und Tamoxifen-Sequenz der Letrozol-Monotherapie überlegen ist.Es wurden keine signifikanten Unterschiede in DFS, OS, SDFS oder DDFS zwischen Switch und beobachtet Monotherapie (Tabelle 6).
Tabelle 6 Analyse sequenzieller Behandlungen für ein krankheitsfreies Überleben mit Letrozol als initialem endogenen Wirkstoff (STA für die Switched-Population)
1 Protokolldefinition, einschließlich sekundärer primärer Malignome außerhalb der Brust nach Umstellung / über zwei Jahre
2 Angepasst an die Anwendung von Chemotherapie
Es gab keine signifikanten Unterschiede in DFS, OS, SDFS oder DDFS in keiner der STAs aus den randomisierten paarweisen Vergleichen (Tabelle 7).
Tabelle 7 Sequenzielle Behandlungsanalyse aus der Randomisierung (STA-R) des krankheitsfreien Überlebens (ITT STA-R-Population)
1 Angepasst an die Anwendung von Chemotherapie (ja / nein)
2 626 (40%) Patienten wechselten selektiv auf Letrozol, nachdem sie 2005 die Tamoxifen-Behandlungsgruppe eröffnet hatten
Studie D2407
Studie D2407 ist eine offene, randomisierte, multizentrische Sicherheitsstudie nach der Zulassung zum Vergleich der Auswirkungen einer adjuvanten Behandlung mit Letrozol und Tamoxifen auf die Knochenmineraldichte (BMD) und das Serumlipidprofil Letrozol-Behandlung über 5 Jahre oder Tamoxifen über 2 Jahre, gefolgt von Letrozol über 3 Jahre.
Nach 24 Monaten gab es einen statistisch signifikanten Unterschied beim primären Endpunkt: Die Knochenmineraldichte (BMD) in der Lendenwirbelsäule (L2-L4) zeigte eine mediane Abnahme von 4,1 % in der Letrozol-Behandlungsgruppe im Vergleich zu einer medianen Zunahme von 0,3 % in die Tamoxifen-Behandlungsgruppe.
Kein Patient mit normaler BMD zu Studienbeginn wurde während der 2-jährigen Behandlung osteoporotisch, und nur 1 Patient mit Osteopenie zu Studienbeginn (T-Score von -1,9) entwickelte während des Behandlungszeitraums Osteoporose (zentralisierte Überprüfung).
Die Ergebnisse für die Gesamt-BMD der Hüfte waren ähnlich wie bei der Lendenwirbelsäule, aber weniger ausgeprägt.Es gab keine signifikanten Unterschiede in der Frakturrate – 15 % in der Letrozol-Behandlungsgruppe, 17 % in der Tamoxifen-Behandlungsgruppe.
Der mediane Gesamtcholesterinspiegel in der Tamoxifen-Behandlungsgruppe nahm nach 6 Monaten gegenüber dem Ausgangswert um 16 % ab und dieser Rückgang wurde bei nachfolgenden Besuchen bis zu 24 Monate lang aufrechterhalten. In der mit Letrozol behandelten Gruppe waren die Gesamtcholesterinspiegel im Laufe der Zeit relativ stabil, was zu jedem Zeitpunkt einen statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Tamoxifen zeigte.
Adjuvante Behandlung nach Tamoxifen-Standardtherapie (MA-17)
In einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten (MA-17) Studie mit mehr als 5.100 postmenopausalen Frauen mit rezeptorpositivem oder unbekanntem primärem Brustkrebs, die eine adjuvante Tamoxifen-Behandlung abgeschlossen hatten (4,5 bis 6 Jahre), wurden randomisiert entweder Femara- oder Placebo-Behandlung für 5 Jahre.
Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben, definiert als das Intervall zwischen der Randomisierung und dem ersten Ereignis eines lokoregionalen Rezidivs, einer Fernmetastasierung oder eines kontralateralen Brustkrebses.
Die erste Interimsanalyse, die für eine mediane Nachbeobachtungszeit von etwa 28 Monaten geplant war (25 % der Patientinnen wurden mindestens 38 Monate nachbeobachtet), zeigte, dass Femara das Risiko eines erneuten Auftretens von Brustkrebs um 42 % im Vergleich zu Placebo signifikant reduzierte (HR 0,58 .). ;95 %-KI 0,45, 0,76; P.= 0,00003). Der Nutzen zugunsten von Letrozol wurde unabhängig vom Lymphknotenstatus beobachtet. Es gab keine signifikanten Unterschiede im Gesamtüberleben: Femara 51 Todesfälle; Placebo 62; HF 0,82; 95 %-KI 0,56, 1,19).
Folglich wurde die Studie nach der ersten Zwischenanalyse offen fortgesetzt und die Patienten in der Placebo-Behandlungsgruppe durften für 5 Jahre auf Femara umstellen. Mehr als 60 % der in Frage kommenden Patienten (krankheitsfrei bei Studienbeginn) entschieden sich für den Wechsel zu Femara. Die endgültige Analyse umfasste 1.551 Frauen, die im Median 31 Monate (Spanne 12 Monate) nach Abschluss der Studie von Placebo auf Femara umgestellt haben adjuvante Tamoxifentherapie. Die mediane Dauer der Femara-Behandlung betrug 40 Monate.
Abschließende Analysen, die nach einem medianen Follow-up von 62 Monaten durchgeführt wurden, bestätigten die signifikante Verringerung des Risikos eines erneuten Auftretens von Brustkrebs mit Femara.
Tabelle 8 Krankheitsfreie Zeit und Gesamtüberleben (modifizierte ITT-Population)
HR = Hazard Ratio; CI = Konfidenzintervall
1 Als die Studie im Jahr 2003 eröffnet wurde, wechselten 1.551 Patienten in der randomisierten Placebo-Behandlungsgruppe (60 % davon waren für den Wechsel in Frage, d. h. sie waren krankheitsfrei) im Median 31 Monate nach der Randomisierung auf die Behandlung mit Letrozol. Die hier vorgestellten Analysen ignorieren den selektiven Crossover.
2 Stratifiziert nach Rezeptorstatus, Lymphknotenstatus und vorangegangener adjuvanter Chemotherapie.
3 Protokolldefinition krankheitsfreier Überlebensereignisse: lokoregionäres Wiederauftreten,
Fernmetastasen oder kontralateraler Brustkrebs.
4 Explorative Analysen der Nachbeobachtungszeit zum Zeitpunkt des Wechsels (falls vorhanden) in der Placebo-Behandlungsgruppe.
5 Medianes Follow-up von 62 Monaten.
6 Mediane Nachbeobachtung bis zum Übergang (falls vorhanden) 37 Monate.
In der MA-17-Knochen-Substudie, bei der gleichzeitig Calcium und Vitamin D verabreicht wurden, zeigte sich bei Femara eine stärkere Reduktion der Knochenmineraldichte (BMD) gegenüber dem Ausgangswert als bei Placebo Der einzige statistisch nach 2 Jahren aufgetretene Unterschied war die Gesamt-BMD der Hüfte (mediane Abnahme unter Letrozol um 3,8% gegenüber medianer Abnahme unter Placebo von
2,0%).
In der MA-17-Lipid-Substudie gab es keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen Letrozol und Placebo beim Gesamtcholesterin oder einer Lipidfraktion.
In der aktualisierten Lebensqualitäts-Teilstudie gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen in Bezug auf die zusammenfassende Punktzahl der körperlichen oder geistigen Komponente oder in einem Bewertungsbereich auf der SF-36-Skala. Auf der MENQOL-Skala war eine signifikante Mehrheit der Frauen in der Femara-Behandlungsgruppe im Vergleich zu denen, die Placebo erhielten, stärker von den Symptomen betroffen, die aus Östrogenmangel resultieren – Flush und vaginale Trockenheit (normalerweise im ersten Behandlungsjahr). Das am meisten störende Symptom bei den meisten Patienten in beiden Behandlungsgruppen waren Muskelschmerzen, mit einem statistisch signifikanten Unterschied zugunsten von Placebo.
Neoadjuvante Behandlung
Eine Doppelblindstudie (P024) wurde an 337 postmenopausalen Brustkrebspatientinnen durchgeführt, die randomisiert jeweils 2,5 mg Femara über 4 Monate oder Tamoxifen über 4 Monate erhielten. Zu Studienbeginn hatten alle Patientinnen Krebs im Stadium T2-T4c, N0-2, M0, ER und/oder PgR im positiven Stadium und keine der Patientinnen konnte für eine brusterhaltende Operation in Frage kommen. Basierend auf der klinischen Bewertung wurde bei 55 % der Femara-Behandlungsgruppe im Vergleich zu 36 % der Tamoxifen-Behandlungsgruppe ein objektives Ansprechen verzeichnet (P.Femara-Ultraschall 35 % versus Tamoxifen 25 %, P.= 0,04) und aus der Mammographie Femara 34 % versus Tamoxifen 16 %, P.P = 0,02) wurde brusterhaltend operiert. Während des 4-monatigen präoperativen Behandlungszeitraums wiesen 12 % der mit Femara behandelten Patienten und 17 % der mit Tamoxifen behandelten Patienten bei der klinischen Bewertung eine Krankheitsprogression auf.
Erstlinienbehandlung
Eine kontrollierte Doppelblindstudie wurde durchgeführt, um Femara (Letrozol) 2,5 mg und Tamoxifen 20 mg als Erstlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs zu vergleichen. Bei 907 Frauen war Letrozol Tamoxifen hinsichtlich der Zeit bis zur Progression (primärer Endpunkt) und der objektiven Ansprechrate, der Zeit bis zum Therapieversagen und des klinischen Nutzens überlegen.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst:
Tabelle 9 Ergebnisse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 32 Monaten
Die Zeit bis zur Progression war bei Letrozol signifikant länger und die Ansprechrate signifikant höher, unabhängig davon, ob eine adjuvante Antiöstrogentherapie verabreicht wurde oder nicht. Die Zeit bis zur Progression war für Letrozol unabhängig vom dominanten Krankheitsort signifikant länger. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 12,1 Monate für Femara und 6,4 Monate für Tamoxifen bei Patienten mit Krankheitsstelle nur im Weichteilgewebe und eine mediane Zeit von 8,3 Monaten für Femara und 4,6 Monate für Tamoxifen bei Patienten mit viszeralen Metastasen.
Das Studiendesign ermöglichte es den Patienten, zu einer alternativen Therapie zu wechseln oder die Studie bei Fortschreiten der Krankheit abzubrechen. Ungefähr 50 % der Patienten wechselten in die andere Behandlungsgruppe und der Wechsel war tatsächlich innerhalb von 36 Monaten abgeschlossen. Die mediane Zeit bis zum Wechsel betrug 17 Monate ( Femara gegen Tamoxifen) und 13 Monate (Tamoxifen gegen Femara).
Die Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs führte zu einem medianen Gesamtüberleben für Femara von 34 Monaten gegenüber 30 Monaten für Tamoxifen (Log-Rank-Test P = 0,53, nicht signifikant). Der fehlende Vorteil von Femara beim Gesamtüberleben lässt sich durch das Crossover-Design der Studie erklären.
Zweitlinienbehandlung
Bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs, die zuvor mit Antiöstrogenen behandelt wurden, wurden zwei gut kontrollierte klinische Studien durchgeführt, in denen zwei Dosen von Letrozol (0,5 mg und 2,5 mg) und Megestrol, Acetat und Aminoglutethimid verglichen wurden.
Die Zeit bis zur Progression unterschied sich zwischen 2,5 mg Letrozol und Megestrolacetat nicht signifikant (P.= 0,07). Hinsichtlich der gesamtobjektiven Tumoransprechrate (24 % versus 16 %, P.= 0,04) und die Zeit bis zum Therapieversagen (P.= 0,04). Das Gesamtüberleben war zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich (P.=0,2).
In der zweiten Studie unterschied sich die Ansprechrate zwischen 2,5 mg Letrozol und Aminoglutethimid nicht signifikant (P.= 0,06). Letrozol 2,5 mg war Aminoglutethimid in der Zeit bis zur Progression statistisch überlegen (P.= 0,008), Zeit bis zum Therapieversagen (P.= 0,003) und Gesamtüberleben (P.=0,002).
Brustkrebs beim Mann
Die Anwendung von Femara bei Männern mit Brustkrebs wurde nicht untersucht.
05.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Absorption
Letrozol wird schnell und vollständig aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert (mittlere absolute Bioverfügbarkeit: 99,9 %). Nahrung verringert die Resorptionsrate leicht (mediane Tmax 1 Stunde nüchtern versus 2 Stunden nach dem Essen; und mittlere Cmax 129 ± 20,3 nmol/Liter nüchtern versus 98,7 ± 18,6 nmol/Liter nach dem Essen), aber das Ausmaß der Resorption (AUC) ist nicht variieren. Diese bescheidene Wirkung auf die Resorptionsrate wird als nicht klinisch relevant angesehen und daher kann Letrozol mit oder ohne Mahlzeiten eingenommen werden.
Verteilung
Die Plasmaproteinbindung von Letrozol beträgt ca. 60 %, wovon der Großteil (55 %) Albumin gebunden ist Die Letrozolkonzentration in den Erythrozyten beträgt ca. 80 % des Plasmaspiegels. Nach Verabreichung von 2,5 mg 14C-markiertem Letrozol stellen etwa 82 % der Plasmaradioaktivität die Muttersubstanz dar. Die systemische Exposition gegenüber Metaboliten ist gering. Letrozol wird schnell und weit im Gewebe verteilt. Sein scheinbares Verteilungsvolumen im Steady State beträgt ungefähr 1,87 ± 0,47 l/kg.
Biotransformation
Der Hauptausscheidungsweg von Letrozol ist die metabolische Clearance mit der Bildung eines pharmakologisch inaktiven Metaboliten, Carbinol CLm = 2,1 l/h, ist aber im Vergleich zum hepatischen Blutfluss relativ langsam (ca. 90 l/h). Die Cytochrom-P450-Isoenzyme 3A4 und 2A6 sind in der Lage, Letrozol in diesen Metaboliten umzuwandeln. Die Bildung dieser nicht identifizierten Nebenmetaboliten und die direkte renale und fäkale Ausscheidung spielen eine untergeordnete Rolle bei der Gesamtelimination von Letrozol.Nach Verabreichung von 2,5 mg 14C-markiertem Letrozol an gesunde Freiwillige in der Postmenopause wurden 88,2 ± 7,6 % der Radioaktivität im Urin und 3,8 ± 0,9% im Stuhl innerhalb von 2 Wochen. Mindestens 75 % der bis zu 216 Stunden im Urin wiedergefundenen Radioaktivität (84,7 ± 7,8 % der Dosis) wurden dem Glucuronid des Metaboliten Carbinol zugeschrieben, etwa 9 % zwei nicht identifizierten Metaboliten und 6 % unverändertem Letrozol.
Beseitigung
Die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt ca. 2 bis 4 Tage Nach täglicher Gabe von 2,5 mg wurde der Steady-State innerhalb von 2-6 Wochen erreicht Die Plasmakonzentrationen im Steady State sind ca. 7-fach höher als die nach a Einzeldosis von 2,5 mg, obwohl sie 1,5- bis 2-mal höher sind als die erwarteten Steady-State-Werte basierend auf den nach einer Einzeldosis nachgewiesenen Konzentrationen, deutet dies darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Letrozol nach täglicher Einnahme leicht nicht linear ist Anwendung von 2,5 mg Da die Steady-State-Spiegel über die Zeit aufrechterhalten werden, kann der Schluss gezogen werden, dass keine kontinuierliche Akkumulation von Letrozol stattfindet.
Linearität / Nichtlinearität
Die Pharmakokinetik von Letrozol war nach oralen Einzeldosen von bis zu 10 mg (Dosisbereich: 0,01–30 mg) und nach täglichen Dosen von bis zu 1,0 mg (Dosisbereich: 0,1–5 mg) dosisproportional. Nach einer oralen Einzeldosis von 30 mg kam es zu einem geringen dosisproportionalen Anstieg des AUC-Wertes. Die Überproportionalität ist wahrscheinlich das Ergebnis einer Sättigung der metabolischen Ausscheidungsprozesse. Bei allen getesteten Dosierungsschemata (0,1-5,0 mg pro Tag) wurden nach 1-2 Monaten stabile Werte erreicht.
Besondere Bevölkerungsgruppen
Ältere Patienten
Das Alter hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Letrozol.
Nierenfunktionsstörung
In einer Studie mit 19 Freiwilligen mit unterschiedlich ausgeprägter Nierenfunktion (24-Stunden-Kreatinin-Clearance von 9-116 ml/min) wurde nach einer Einzeldosis von 2,5 mg keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol festgestellt. Zusätzlich zu dieser Studie, in der der Einfluss einer Nierenfunktionsstörung auf Letrozol untersucht wurde, wurde eine Kovariatenanalyse mit Daten aus zwei zulassungsrelevanten Studien (Studie AR / BC2 und Studie AR / BC3) durchgeführt.
Berechnete Kreatinin-Clearance (CLcr) [Studie AR/BC2: Bereich: 19 - 187 ml/min; AR/BC3-Studie: Bereich: 10 -180 ml/min] zeigte keinen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen den Steady-State-Talspiegeln von Letrozol im Plasma (Cmin). Darüber hinaus zeigten Daten aus Studie AR/BC2 und Studie AR/BC3 bei metastasiertem Brustkrebs der zweiten Wahl keinen Hinweis auf eine negative Wirkung von Letrozol auf die CLcr oder eine eingeschränkte Nierenfunktion.
Daher ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CLcr ≥ 10 ml/min) keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr .) liegen nur wenige Informationen vor
Leberfunktionsstörung
In einer ähnlichen Studie an Probanden mit unterschiedlich ausgeprägter Leberfunktion waren die mittleren AUC-Werte bei Probanden mit mäßiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) um 37 % höher als bei gesunden Probanden, aber immer noch innerhalb der Grenzen, die bei Probanden ohne eingeschränkter Leberfunktion. Die Pharmakokinetik von Letrozol wurde in einer Vergleichsstudie untersucht, in der nach Gabe einer oralen Einzeldosis bei acht männlichen Probanden mit Leberzirrhose und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) sowie bei gesunden Probanden (N = 8) die Fläche unter der AUC-Kurve und die Halbwertszeit t½ um 95 bzw. 187% erhöht. Daher sollte Femara bei diesen Patienten mit Vorsicht und nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses angewendet werden.
05.3 Präklinische Sicherheitsdaten
In einer Reihe von präklinischen toxikologischen Studien, die mit Standardtierarten durchgeführt wurden, gab es keine Hinweise auf systemische oder Zielorgantoxizität.
Die akute Toxizität von Letrozol war bei Nagern, die Dosen bis zu 2000 mg/kg ausgesetzt waren, gering. Bei Hunden induzierte Letrozol bei Dosen bis zu 100 mg / kg Anzeichen einer mäßigen Toxizität.
Im Rahmen toxikologischer Studien zur wiederholten Verabreichung an Ratten und Hunden mit einer Dauer von bis zu 12 Monaten können die wichtigsten beobachteten Ergebnisse auf die pharmakologische Aktivität der Verbindung zurückgeführt werden. Die Dosis ohne Nebenwirkungen betrug bei beiden Tierarten 0,3 mg/kg.
Die orale Verabreichung von Letrozol an weibliche Ratten führte zu einer Verringerung des Paarungs-Schwangerschafts-Verhältnisses und zu einer Erhöhung der Präimplantationsverluste.
Studien zum mutagenen Potenzial von Letrozol führten sowohl in vitro das in vivo keine Hinweise auf Genotoxizität dokumentiert.
In einer 104-wöchigen Kanzerogenitätsstudie an männlichen Ratten wurden keine behandlungsbedingten Tumoren festgestellt. Bei weiblichen Ratten wurde bei allen verwendeten Letrozol-Dosen eine Verringerung der Inzidenz sowohl gutartiger als auch bösartiger Mammatumoren festgestellt.
In einer 104-wöchigen Kanzerogenitätsstudie an Mäusen wurden bei männlichen Mäusen keine behandlungsbedingten Tumoren festgestellt. Bei weiblichen Mäusen wurde bei allen getesteten Letrozol-Dosen eine generell dosisabhängige Zunahme der Inzidenz benigner Tumoren der Ovarialzellen von Theca granulosa beobachtet, die mit einer pharmakologischen Hemmung der Östrogensynthese in Zusammenhang stehen und durch eine Anstieg des LH aufgrund einer Abnahme des zirkulierenden Östrogens.
Bei trächtigen Ratten und Kaninchen war Letrozol nach oraler Verabreichung in klinisch relevanten Dosen embryotoxisch und fetotoxisch. Bei Ratten, die lebende Föten zur Welt brachten, kam es häufiger zu fetalen Missbildungen einschließlich gewölbtem Kopf und zervikaler/zentraler Wirbelfusion. Bei Kaninchen wurde keine Zunahme fetaler Missbildungen beobachtet. Es ist nicht bekannt, ob diese Fehlbildungen eine indirekte Folge pharmakologischer Eigenschaften (Hemmung der Östrogenbiosynthese) oder eine direkte Wirkung des Arzneimittels waren (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).
Die aus den präklinischen Studien hervorgegangenen Beobachtungen beschränken sich auf diejenigen, die mit der bekannten pharmakologischen Aktivität verbunden sind, die den einzigen Bedenkenbereich in Bezug auf die Sicherheit für die Anwendung beim Menschen darstellt, der sich aus der Extrapolation von Studien an Tieren ergibt.
06.0 PHARMAZEUTISCHE INFORMATIONEN
06.1 Hilfsstoffe
Tabletteninhalt: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Maisstärke, Natriumcarboxymethylstärke, Magnesiumstearat und wasserfreies kolloidales Siliciumdioxid.
Überzug: Hypromellose, Talkum, Macrogol 8000, Titandioxid (E171) und gelbes Eisenoxid (E172).
06.2 Inkompatibilität
Nicht relevant
06.3 Gültigkeitsdauer
5 Jahre
06.4 Besondere Vorsichtsmaßnahmen für die Aufbewahrung
Nicht über 30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
06.5 Art der unmittelbaren Verpackung und Inhalt des Packstücks
PVC / PE / PVDC / Aluminiumblister.
Packungen mit 10 (1 x 10), 14 (1 x 14), 28 (2 x 14), 30 (3 x 10), 100 (10 x 10) Tabletten
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.
06.6 Gebrauchs- und Handhabungshinweise
Keine besonderen Anweisungen
07.0 INHABER DER MARKETING-ERLAUBNIS
Novartis Europharm Limited
Wimblehurst Road
Horsham
West Sussex, RH12 5AB Vereinigtes Königreich
08.0 NUMMER DER MARKETING-ERLAUBNIS
30 Tabletten: 033242013
100 Tabletten: 033242025
10 Tabletten 033242037
14 Tabletten 033242049
28 Tabletten 033242052
09.0 DATUM DER ERSTEN GENEHMIGUNG ODER ERNEUERUNG DER GENEHMIGUNG
Datum der Erstzulassung: 21.03.1997
Verlängerungsdatum: 24.07.2006
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